Schokolade und körperliche Bewegung zur Verringerung der Mangelernährung bei Menschen mit Prädemenz (Choko-AGE)

HINTERGRUND Ältere Erwachsene sind besonders anfällig für Unterernährung, ein Zustand, der aus einer fehlerhaften Nahrungsaufnahme oder -aufnahme (Nährstoffmangel) resultiert und zu einer veränderten Körperzusammensetzung und Gewichtsverlust führt. Muskelschwund ist ein großer Nachteil dieses Zustands und ein Symptom für Protein-Energie-Mangelernährung (PEM) und metabolische Umprogrammierung von Geweben, die den Alterungsprozess beschleunigen. Diese Veränderungen unterstützen die Insulinresistenz und beeinträchtigen den mitochondrialen Stoffwechsel wichtiger Organe und Gewebe, einschließlich der Skelettmuskulatur. Die Vermeidung von Unterernährung ist von entscheidender Bedeutung. Unterernährung korreliert mit einer beschleunigten und allgemeinen Verschlechterung des Gesundheitszustands (Verschlechterung sowohl der körperlichen als auch der kognitiven/mentalen Aspekte), wodurch das Risiko für Gebrechlichkeit steigt und schließlich der körperliche und kognitive Rückgang beschleunigt wird. Unter diesen Umständen erleidet die Mehrheit der Menschen einen signifikanten Verlust der Bewegungsfunktion, mit einem signifikanten Rückgang der Lebensqualität und einem hohen Sturzrisiko, das oft das letzte Ereignis im Leben darstellt. Diese Faktoren können die Gebrechlichkeitsschwelle für die Ältesten senken, mit dem daraus resultierenden Verlust der Anpassungsfähigkeit, die ein wesentliches Merkmal für erfolgreiches Altern ist. Dieser Prozess der Verschlechterung der Mobilität ist multifaktoriell und umfasst auch eine Abnahme der kognitiven Funktion, eine erhöhte Knochenbrüchigkeit und eine verringerte Gelenkflexibilität.

Starke Beweise deuten darauf hin, dass Alterung und kognitiver Rückgang mit einer Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA-Achse) verbunden sind, mit einem deutlichen Anstieg des Cortisolspiegels. Die Auswirkungen des Hyperkortisolismus sind weitreichend und betreffen den Skelettmuskel weitreichend, was zu einer erheblichen Sarkopenie und Zerbrechlichkeit führt. Es ist allgemein bekannt, dass die Aktivität der HPA-Achse bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit (AD) beeinträchtigt ist. Diese Dysregulation führt zu einem Anstieg des Cortisolspiegels. Hohe Cortisolspiegel, eines der katabolsten Hormone, führen auch zu einer spürbaren Sarkopenie. Zu den mechanistischen Aspekten gehören antagonistische Wirkungen auf die Insulinachse (sekundäre Insulinresistenz) und die daraus resultierende metabolische Reprogrammierung von Geweben zur Glukoneogenese, die durch Nicht-Kohlenhydrat-Vorläufer unterstützt wird, die Aminosäuren enthalten, die aus dem proteolytischen Abbau von Muskelproteinen stammen. Komorbidität bei gebrechlichen Menschen kann die Sekretion und metabolischen Wirkungen von Cortisol weiter aufrechterhalten, insbesondere Unterernährung und PEM. Einige von uns haben zuvor gezeigt, dass die Cortisolspiegel bei Patienten mit AD signifikant höher sind und die Schwere der Verhaltenssymptome und, was noch wichtiger ist, Veränderungen der Körpermasse, die signifikant mit den Cortisolspiegeln korrelieren. Daher würden Cortisolspiegel, die bei AD-Patienten nicht regelmäßig ausgewertet werden, helfen, Patienten mit einem Risiko für Gewichtsverlust vorherzusagen.

Darüber hinaus zeigten jüngste Ergebnisse eine signifikante Abnahme des Cortisolspiegels als Reaktion auf chronische körperliche Aktivität bei gesunden Personen und Patienten mit Demenz. Die Behandlung mit körperlicher Aktivität (PT) ist eine nicht-pharmakologische Behandlung mit großem Potenzial, den kognitiven Rückgang bei gesunden älteren Menschen abzuschwächen. Bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) wurde beobachtet, dass eine 6-monatige PT den BMI, den 6-Minuten-Walking-Test (6MWT), den systolischen und diastolischen Blutdruck, Glukose, Cholesterin und Triglyceride signifikant verbessert. Wichtig ist, dass PT vorzugsweise als Intervalle mit hoher aerober Intensität (85–95 % der maximalen Herzfrequenz) (HIT) durchgeführt werden kann, da dies im Vergleich zu PT mit moderater oder niedriger Intensität überlegene Wirkungen auf das kardiovaskuläre System erzielt. HIT wurde erfolgreich bei älteren Personen (8,9) und bei gebrechlichen Bevölkerungsgruppen wie Patienten mit Herzinsuffizienz angewendet.

Zusammen mit körperlicher Aktivität sollen Makro- und Mikronährstoffe mit der Aktivität der HPA-Achse interagieren und helfen, den Cortisolspiegel zu senken. Schokoladenpolyphenole scheinen signifikante Auswirkungen sowohl auf das geistige Wohlbefinden als auch auf metabolisch-entzündliche Symptome einer chronischen Exposition gegenüber solchen Stresshormonen zu haben (3,11-13). Aus Kakao gewonnene Flavonoide können den Spiegel des aktiven Hormons Cortisol senken. Mechanistisch hemmen diese natürlichen Moleküle die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (11β-HSD) Typ 1, ein Enzym, das an der Reduktion von Cortison zur aktiven Form Cortisol beteiligt ist. Die Aufnahme dieser und vieler anderer Mikronährstoffe und homöostatischer Faktoren nimmt mit zunehmendem Alter aufgrund einer allgemeinen Verschlechterung der Quantität und Qualität der Nahrungsaufnahme ab. Zusammen mit Mikronährstoffen ist die Proteinzufuhr ein kritischer Aspekt und ein Hauptrisikofaktor für PEM und Gebrechlichkeit. Es hat sich gezeigt, dass eine Nahrungsergänzung für gebrechliche Menschen ihren funktionellen Rückgang verlangsamt und sowohl die Muskelmasse als auch die Kraft verbessert, insbesondere wenn dies mit körperlicher Aktivität kombiniert wird. Es ist nun erwiesen, dass Ernährungsempfehlungen, einschließlich einer angemessenen Aufnahme von Proteinen und Mikronährstoffen, für eine bessere Lebensqualität bei älteren Menschen wichtig sind, was ein gängiger Behandlungsansatz für ältere Menschen ist, die gebrechlich oder gefährdet sind, Gebrechlichkeit zu entwickeln.

Vitamin E ist ein fettlöslicher essentieller Mikronährstoff mit einzigartigen Eigenschaften als Antioxidans und Zellschutzfaktor. Es ist in Zellmembranen aller Gewebe vorhanden, um Peroxylradikale abzufangen, die durch den Angriff freier Radikale auf mehrfach ungesättigte Fettsäuren gebildet werden. Diese Funktion ist besonders wichtig, um mitochondriale Schäden und die unkontrollierte Freisetzung freier Radikale aus diesen Organellen im Muskel zu verhindern. Seine Aufnahme und Funktion als Zellschutzfaktor und Modulator des Immunsystems können bei älteren Menschen beeinträchtigt sein (20); Darüber hinaus zeigen vorklinische und humanexperimentelle Studien, dass Vitamin E die Proliferation, Differenzierung, das Überleben, die Membranreparatur, die mitochondriale Effizienz, die Muskelmasse, die Muskelkontraktionseigenschaften und die Trainingskapazität positiv beeinflusst. Darüber hinaus haben neuere Studien zum menschlichen Metabolismus von Vitamin E gezeigt, dass die Biotransformation dieses Vitamins in menschlichen Geweben bioverfügbare langkettige Metaboliten bildet, die eine Rolle bei der Gewebeentgiftung (PXR- und PPAR-Gamma-Agonist-Aktivität) und entzündungshemmenden (LOX-5 Hemmung) Mediatoren. Daher ist eine Vitamin-E-Supplementierung in der Ernährung als Maßnahme zur Unterstützung des körperlichen Trainings zur Vorbeugung von altersassoziierter PEM aus mehreren Gründen eine Untersuchung wert.

ZIELE Die Studie zielt darauf ab, zu untersuchen, ob der regelmäßige Verzehr von mit Vitamin E funktionalisierter und polyphenolreicher Schokolade körperliche Betätigung und eine proteinreiche Ernährung unterstützen kann, um das Fortschreiten einer Protein-Energie-Unterernährung bei älteren Menschen mit Prädemenz zu verlangsamen. Insbesondere soll untersucht werden, ob der regelmäßige Verzehr von Vitamin-E-funktionalisierter und polyphenolreicher Schokolade und regelmäßiges Training die Muskelmasse der unteren Gliedmaßen bei älteren Menschen mit Prädemenz steigern. Die sekundären Ziele sind die Untersuchung der Wirkung des regelmäßigen Verzehrs von Vitamin E-funktionalisierter und polyphenolreicher Schokolade und regelmäßiger Übungspraxis auf Muskelkraft, kognitive Funktion, Gefäßfunktion, metabolische und körperliche Funktionen sowie mitochondriale Atmung, circadiane Cortisolkurve, Bluthormone und Entzündungsstatus im Blut und mRNA bei älteren Menschen mit Prädemenz.

VERFAHREN Die Studie wird eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie mit parallelen Gruppen sein, einschließlich aktiver Kontroll- und Schamgruppen. Einhundertfünfzig Personen mit MCI und subjektivem kognitiven Rückgang ohne funktionelle Defizite werden auf Eignung untersucht und diejenigen, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden bestätigt und die Einverständniserklärung wird für Tests zugewiesen und vorläufigen Bewertungen unterzogen (T00). Nach einer vorläufigen Auswertung durchlaufen alle in die Studie eingeschlossenen Personen eine 4- bis 6-wöchige "Run-in"-Phase, in der die High Protein Diät (HPro) eingeführt und alle Probanden für die Umsetzung des High-Intensity-Trainings geschult werden Programm für körperliche Bewegung (HIT), das während der Studie entwickelt wird. Unmittelbar nach dem „Run-in“ wird eine Bewertung vor der Intervention (T0) durchgeführt. Folglich werden Teilnehmer, die auf HPro Diet + HIT stabilisiert sind, das die gemeinsame Behandlung für alle Teilnehmer sein wird, nach dem Zufallsprinzip (unter Verwendung eines statistischen Online-Webprogramms) einem der drei Arme der Ernährungsintervention zugewiesen, in der die Wirkung von Vitamin E (VE) wird separat oder kombiniert mit der Wirkung von Schokoladenpolyphenolen (HPP) im Vergleich zur Kontrollbehandlung untersucht. Die Intervention dauert sechs Monate; Bewertungen werden nach drei Monaten (Halbzeit der Intervention) und am Ende der Intervention (T1 bzw. T2) durchgeführt. Eine Nachuntersuchung wird drei Monate nach Ende der Intervention nach Wiederherstellung der Ausgangsbedingungen für Ernährung und körperliche Aktivität (T3) durchgeführt. Jede Gruppe umfasst 27 Teilnehmer; basierend auf früheren Studien wurde ein Dropout von 20 % geschätzt.

BERECHNUNG DER PROBENGRÖSSE Die vorgeschlagene Stichprobengröße beträgt 75 (25 für jede Gruppe) gemäß Alpha = 0,05 und Power = 0,8. Hauptergebnis ist „Muskelmasse“, und für alle Gruppen beträgt die Behandlungsdauer 6 Monate. In 6 Monaten wird in der Zielpopulation ein Verlust an Muskelmasse von 1,0-1,5 % (+/- 0,5 %) angenommen [5]. In der Kontrollgruppe (Gruppe A), zu der Personen gehören, die sich gezielt sportlich betätigen, beträgt der erwartete Anstieg 2 % (+-0,5 %). [5]. In den Behandlungsgruppen (Gruppen B und C) beträgt der mittlere erwartete Anstieg beim zweiten Follow-up 4 % (+-0,5 %) und 1,5 % (+-0,5 %) nach 6 Monaten [6]. Die aus früheren Studien abgeleitete Verlustrate beim Follow-up beträgt 20 % (+-2 %) [7]. Die Korrelation zwischen wiederholten Messungen wird mit 0,5 angenommen, die Varianz, die durch den Zwischensubjekteffekt erklärt wird, mit 6,25 und die Fehlervarianz mit 65. Alle Schätzungen wurden unter Verwendung von Stata v.16.1 (StataCorp LP, College Station, TX, USA) durch "Power Repeated"-Befehl durchgeführt. 14.

STATISTISCHE ANALYSE Die statistische Analyse wird unter der Aufsicht eines Experten für Biostatistik (Dr. Gili, Koordinatoreinheit) und mit Unterstützung der LIPOSTAR-Software durchgeführt, die vom externen Mitarbeiter C2 bereitgestellt wird. Eine Zweiweg-ANOVA mit wiederholten Messungen, einschließlich Alter und Geschlecht als Kovariaten, mit "Zeit" als Faktor innerhalb der Gruppe und "Behandlung" als Faktor zwischen Gruppen, wird verwendet, um die Differenz zwischen den Gruppen zu berechnen. Bei Vorliegen signifikanter Effekte wird ein multipler Vergleichstest mit Bonferroni-Korrektur durchgeführt. Das familienbezogene Alpha-Niveau für die Signifikanz wird für alle Analysen auf 0,05 (zweischwänzig) gesetzt, gegebenenfalls mit Bonferroni-Korrektur.

NEBENWIRKUNGEN Nebenwirkungen können mit den Bewertungsverfahren zusammenhängen: Kraft, willkürliche Aktivierung und elektrisch evozierte Potentialtests können Muskelkater und Unbehagen während der Verfahren verursachen. Bei anhaltenden Beschwerden wird der Eingriff sofort abgebrochen. Außerdem können Nebenwirkungen durch Blutabnahme und Muskelbiopsie verursacht werden: Bei den Patienten können einige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Blutabnahme an der Entnahmestelle auftreten, die normalerweise zwischen den folgenden Tagen stattfindet. Außerdem können die Probanden in den wenigen Tagen nach der Entnahme der Biopsie Schmerzen an der Biopsiestelle, Muskelverspannungen und Müdigkeit verspüren. In diesem Fall wird der Patient überwacht und der Hausarzt informiert.

DATEN- UND SICHERHEITSÜBERWACHUNGSKOMITEE Jeder Teilnehmer führt ein Tagebuch und wird wöchentlich von den Ermittlern und Mitarbeitern überprüft. In das Tagebuch werden die Teilnehmer Informationen über mögliche unerwünschte Ereignisse aufnehmen, die durch Bewertungsverfahren verursacht wurden oder mit der Ernährung und dem Training zusammenhängen, alle wichtigen Punkte über die Reaktion auf die Interventionen, mögliche Beschwerden, die während oder nach dem Training auftreten, oder Notizen zu Ernährung und Nahrungsergänzung. Prof. Gianluca-Svegliati Baroni von der gastroenterologischen Abteilung des Universitätskrankenhauses von Ancona, Italien, wird als externer wissenschaftlicher Leiter der klinischen Studie fungieren. Er ist Experte für klinische und präklinische Studien zur menschlichen Ernährung und zum Stoffwechsel. Er berät zu spezifischen Code: CHOKO-AGE Daten: 10/06/2021 Version:1 30 Aufgaben und überwacht die verschiedenen Phasen der klinischen Studie von der Organisation bis zur Durchführung der Aktivitäten, Datenerfassung und Auswertung/Interpretation. Zur Überwachung der klinischen Studie werden die Qualitätssicherungsstandards der Universität Verona übernommen. Ein Delegierter dieser Universität wird nominiert, um die Überwachung der verschiedenen Phasen der Studie unter Verwendung interner SOPs durchzuführen. Der gesamte Satz klinischer Verfahren, die Tätigkeit des Bedieners und die Sammlung experimenteller Daten werden während einer Reihe von Besuchen durch den Monitor verifiziert, die zu Beginn und am Ende jedes Zeitpunkts in der Studie stattfinden (Zeitpunkt T00 bis T3).