Chocolade en lichaamsbeweging om ondervoeding te verminderen bij mensen van predementieleeftijd (Choko-AGE)

ACHTERGROND Oudere volwassenen zijn bijzonder kwetsbaar voor ondervoeding, een toestand die het gevolg is van gebrekkige voedselinname of -opname (tekorten aan voedingsstoffen), wat leidt tot een veranderde lichaamssamenstelling en gewichtsverlies. Spierverspilling is een groot nadeel van deze aandoening en een symptoom van eiwit-energie ondervoeding (PEM) en metabolische herprogrammering van weefsels die het verouderingsproces versnellen. Deze veranderingen ondersteunen de insulineresistentie en het verminderde mitochondriale metabolisme van kritieke organen en weefsels, waaronder skeletspieren. Preventie van ondervoeding is cruciaal. Ondervoeding correleert met een versnelde en algemene achteruitgang van de gezondheidstoestand (verslechtering van zowel fysieke als cognitieve/mentale aspecten), waardoor het risico op kwetsbaarheid toeneemt en uiteindelijk de fysieke en cognitieve achteruitgang wordt versneld. Onder deze omstandigheden ervaart de meerderheid van de mensen een aanzienlijk verlies van locomotorische functie, met een aanzienlijke achteruitgang van de kwaliteit van leven en een hoog risico op vallen, wat vaak de terminale gebeurtenis in het leven is. Deze factoren kunnen de kwetsbaarheidsdrempel voor de oudste ouderen verlagen, met als gevolg een verlies aan aanpassingsvermogen, wat een essentieel kenmerk is van succesvol ouder worden. Dit proces van verslechterende mobiliteit is multifactorieel en omvat ook achteruitgang van de cognitieve functie, verhoogde botfragiliteit en verminderde gewrichtsflexibiliteit.

Sterk bewijs suggereert dat veroudering en cognitieve achteruitgang geassocieerd zijn met ontregeling van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA-as), met een duidelijke stijging van de cortisolspiegels. De effecten van hypercortisolisme zijn verreikend en tasten de skeletspieren op grote schaal aan, wat leidt tot significante sarcopenie en kwetsbaarheid. Het is algemeen bekend dat de activiteit van de HPA-as verminderd is bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD). Deze ontregeling veroorzaakt een verhoging van de cortisolspiegel. Hoge niveaus van cortisol, een van de meest katabole hormonen, leiden ook tot merkbare sarcopenie. Mechanistische aspecten zijn onder meer antagonistische effecten op de insuline-as (secundaire insulineresistentie) en de daaruit voortvloeiende metabolische herprogrammering van weefsels tot gluconeogenese ondersteund door niet-koolhydraatvoorlopers, waaronder aminozuren die zijn afgeleid van de proteolytische afbraak van spiereiwitten. Comorbiditeit bij kwetsbare mensen kan de secretie en metabolische effecten van cortisol, met name ondervoeding en PEM, verder ondersteunen. Sommigen van ons toonden eerder aan dat cortisolspiegels significant hoger zijn bij patiënten met AD en de ernst van de gedragssymptomen, en nog belangrijker, veranderingen in lichaamsgewicht, significant gecorreleerd met cortisolspiegels. Daarom zouden cortisolspiegels, die niet regelmatig worden geëvalueerd bij AD-patiënten, kunnen helpen bij het voorspellen van patiënten die het risico lopen op gewichtsverlies.

Bovendien hebben recente bevindingen een significante daling van de cortisolspiegels aangetoond als reactie op chronische lichamelijke activiteit bij gezonde personen en patiënten met dementie. Fysieke activiteitsbehandeling (PT) is een niet-medicamenteuze behandeling met een groot potentieel om de cognitieve achteruitgang bij gezonde ouderen te verminderen. Bij patiënten met milde cognitieve stoornissen (MCI) werd waargenomen dat 6 maanden PT significant verbeterde BMI, 6' Walking Test (6MWT), systolische en diastolische bloeddruk, glucose, cholesterol en triglyceriden. Belangrijk is dat PT bij voorkeur kan worden uitgevoerd als intervallen met een hoge aërobe intensiteit (85-95% van de maximale hartslag), aangezien dit superieure effecten op het cardiovasculaire systeem oplevert in vergelijking met PT van matige of lage intensiteit. HIT is met succes toegepast bij oudere personen (8,9) en bij kwetsbare groepen zoals patiënten met hartfalen.

Samen met fysieke activiteit wordt gemeld dat macro- en micronutriënten een wisselwerking hebben met de activiteit van de HPA-as en helpen de cortisolspiegels te verlagen. Chocoladepolyfenolen lijken significante effecten te hebben met impact op zowel mentaal welzijn als metabo-inflammatoire symptomen van chronische blootstelling aan een dergelijk stresshormoon (3,11-13). Van cacao afgeleide flavonoïden kunnen de niveaus van het actieve hormoon cortisol verlagen. Mechanisch remmen deze natuurlijke moleculen 11β-hydroxysteroid dehydrogenase (11β-HSD) type 1, een enzym dat betrokken is bij het reduceren van cortison tot de actieve vorm cortisol. De inname van deze en vele andere micronutriënten en homeostatische factoren neemt af met het ouder worden als gevolg van een algemene verslechtering van de kwantiteit en kwaliteit van de voedselinname. Samen met micronutriënten is eiwitinname een cruciaal aspect en een belangrijke risicofactor voor PEM en kwetsbaarheid. Het is aangetoond dat voedingssuppletie voor kwetsbare mensen hun functionele achteruitgang vertraagt, waardoor zowel de spiermassa als de kracht verbeteren, vooral als dit wordt gecombineerd met fysieke activiteit. Het is nu vastgesteld dat voedingsaanbevelingen, waaronder een adequate inname van eiwitten en micronutriënten, belangrijk zijn voor een betere kwaliteit van leven bij ouderen, wat de gebruikelijke aanpak is van ouderen die kwetsbaar zijn of het risico lopen kwetsbaarheid te ontwikkelen.

Vitamine E is een in vet oplosbare essentiële micronutriënt met unieke eigenschappen als antioxidant en celbeschermende factor. Het is aanwezig in celmembranen van alle weefsels om peroxylradicalen op te vangen die worden gevormd door vrije radicalen die meervoudig onverzadigde vetzuren aanvallen. Deze functie is vooral belangrijk om mitochondriale schade en het ongecontroleerd vrijkomen van vrije radicalen uit deze organellen in de spier te voorkomen. De opname en functie als celbeschermingsfactor en immuunsysteemmodulator kan bij ouderen in het gedrang komen (20); bovendien tonen preklinische en menselijke experimentele studies aan dat vitamine E een positieve invloed heeft op de proliferatie, differentiatie, overleving, membraanherstel, mitochondriale efficiëntie, spiermassa, spiercontractiele eigenschappen en inspanningscapaciteit van myoblasten. Bovendien hebben recente studies over het menselijke metabolisme van vitamine E aangetoond dat de biotransformatie van deze vitamine in menselijke weefsels biologisch beschikbare langketenige metabolieten vormt met een rol als weefselontgifting (PXR- en PPAR-gamma-agonistische activiteit) en ontstekingsremmende (LOX-5 remming) bemiddelaars. Daarom is om meerdere redenen vitamine E-suppletie in het dieet als maatregel ter ondersteuning van fysieke training bij het voorkomen van leeftijdsgebonden PEM het onderzoeken waard.

DOEL Het doel van de studie is om te onderzoeken of regelmatige consumptie van vitamine E-gefunctionaliseerde en polyfenolrijke chocolade een eiwitrijk dieet voor lichaamsbeweging kan ondersteunen om de progressie van eiwit-energie-ondervoeding bij pre-dementie ouderen te vertragen. Concreet is het primaire doel om te onderzoeken of regelmatige consumptie van vitamine E-gefunctionaliseerde en polyfenolrijke chocolade en regelmatige lichaamsbeweging de spiermassa van de onderste ledematen vergroten bij ouderen met predementie. De secundaire doelstellingen zijn het onderzoeken van het effect van regelmatige consumptie van vitamine E-gefunctionaliseerde en polyfenolrijke chocolade en regelmatige lichaamsbeweging op spierkracht, cognitieve functie, vasculaire functie, metabole en fysieke functies, evenals mitochondriale ademhaling, circadiane cortisolcurve, bloedhormonen en ontstekingsstatus in bloed en mRNA bij ouderen met predementie.

PROCEDURE De studie zal een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie zijn met parallelle groepen, waaronder actieve controle- en schaamtegroepen. Honderdvijftig personen met MCI en subjectieve cognitieve achteruitgang zonder functionele tekorten zullen worden gescreend op geschiktheid en degenen die voldoen aan de in- en uitsluitingscriteria zullen worden bevestigd en de geïnformeerde toestemming zal worden toegewezen voor testen en voorlopige evaluaties ondergaan (T00). Na een voorlopige evaluatie ondergaan alle personen die aan het onderzoek deelnemen een "Run-in"-fase van 4 tot 6 weken, waarin het eiwitrijke dieet (HPro) wordt geïntroduceerd en alle proefpersonen worden getraind om de High-Intensity Training te implementeren. lichaamsbeweging (HIT) programma dat tijdens de studie zal worden ontwikkeld. Onmiddellijk na de "Run-in" zal een pre-interventie (T0) evaluatie worden uitgevoerd. Bijgevolg zullen deelnemers die gestabiliseerd zijn op het HPro-dieet + HIT, dat de algemene behandeling voor alle deelnemers zal zijn, willekeurig worden toegewezen (met behulp van een online statistisch computerwebprogramma) aan een van de drie takken van de voedingsinterventie waarin het effect van vitamine E (VE) zal afzonderlijk of gecombineerd worden onderzocht met het effect van chocoladepolyfenolen (HPP) in vergelijking met controlebehandeling. De interventie duurt zes maanden; na drie maanden (halverwege de interventie) en aan het eind van de interventie (respectievelijk T1 en T2) vinden evaluaties plaats. Drie maanden na het einde van de interventie zal een follow-upbeoordeling worden uitgevoerd, nadat het basisniveau van voeding en fysieke activiteit is hersteld (T3). Elke groep bestaat uit 27 deelnemers; een uitval van 20% is geschat op basis van eerdere studies.

STEEKPROEFGROOTTE BEREKENING De voorgestelde steekproefomvang is 75 (25 voor elke groep), volgens alfa = 0,05 en power = 0,8. Het belangrijkste resultaat is "spiermassa", en voor alle groepen zal de behandelingsduur 6 maanden zijn. In 6 maanden wordt in de doelpopulatie aangenomen dat het verlies aan spiermassa 1,0-1,5% (+/- 0,5%) is [5]. In de controlegroep (groep A), waartoe ook mensen behoren die gericht sporten, is de verwachte toename 2% (+-0,5%) [5]. In behandelingsgroepen (Groep B en C) is de mediane verwachte toename bij tweede follow-up 4% (+-0,5%) en 1,5% (+-0,5%) na 6 maanden [6]. Het uitvalpercentage bij follow-up, afgeleid uit eerdere studies, is 20% (+-2%) [7]. De correlatie tussen herhaalde metingen wordt verondersteld 0,5 te zijn, variantie verklaard door het between-subjects effect 6,25 en foutvariantie 65. Alle schattingen werden uitgevoerd met behulp van Stata v.16.1 (StataCorp LP, College Station, TX, VS) met de opdracht "power repeat". 14.

STATISTISCHE ANALYSE Statistische analyse zal worden uitgevoerd onder supervisie van een expert in biostatistiek (dr Gili, bij Coordinator Unit) en met de ondersteuning van LIPOSTAR-software geleverd door externe medewerker C2. Een ANOVA in twee richtingen met herhaalde metingen, inclusief leeftijd en geslacht als covariaten, met "tijd" als factor binnen de groep en "behandeling" als factor tussen groepen zal worden gebruikt om het verschil tussen groepen te berekenen. Als er significante effecten zijn, worden er meervoudige vergelijkingstests met Bonferroni-correctie uitgevoerd. Het familiegewijze alfaniveau voor significantie wordt voor alle analyses vastgesteld op 0,05 (tweestaarten), met Bonferroni's correctie indien nodig.

BIJWERKINGEN Bijwerkingen kunnen verband houden met de beoordelingsprocedures: kracht, vrijwillige activering en elektrisch opgewekte potentiaaltests kunnen spierpijn en ongemak veroorzaken tijdens de procedures. Bij aanhoudend ongemak wordt de procedure onmiddellijk stopgezet. Bijwerking kan ook worden veroorzaakt door bloedafname en spierbiopsie: proefpersonen kunnen enkele bijwerkingen ervaren die verband houden met de bloedafname op de afnameplaats, die normaal gesproken tussen de volgende dagen optreedt. Ook kunnen proefpersonen enige pijn ervaren op de plaats van de biopsie, spierstrakheid en vermoeidheid in de paar dagen nadat de biopsie is genomen. In het geval van deze gebeurtenissen zal de patiënt worden gecontroleerd en zal de huisarts worden geïnformeerd.

COMMISSIE VOOR TOEZICHT OP GEGEVENS EN VEILIGHEID Elke deelnemer houdt een logboek bij dat wekelijks wordt gecontroleerd door de onderzoekers en medewerkers. In het dagboek zullen deelnemers informatie opnemen over mogelijke bijwerkingen veroorzaakt door beoordelingsprocedures of gerelateerd aan het dieet en de training, belangrijke punten over de reactie op de interventies, eventueel ervaren ongemak tijdens of na de training, of notities met betrekking tot dieet en suppletie. Prof. Gianluca-Svegliati Baroni van de afdeling Gastro-enterologie van het Universitair Ziekenhuis van Ancona, Italië, zal dienen als externe wetenschappelijke supervisor van de klinische proef. Hij is een expert in klinische en preklinische studies van menselijke voeding en metabolisme. Hij zal adviseren over specifieke Code: CHOKO-AGE Data: 10/06/2021 Versie:1 30 taken en toezicht houden op de verschillende fasen van de klinische proef, van organisatie tot implementatie van activiteiten, gegevensverzameling en evaluatie/interpretatie. De kwaliteitsborgingsnormen van de Universiteit van Verona zullen worden overgenomen om de klinische proef te monitoren. Een afgevaardigde van deze universiteit zal worden aangewezen om de verschillende fasen van de proef te monitoren met behulp van interne SOP's. De volledige reeks klinische procedures, de activiteit van de bediener en het verzamelen van experimentele gegevens zal worden geverifieerd tijdens een reeks bezoeken door de monitor die zal plaatsvinden aan het begin en het einde van elk tijdstip in de studie (Tijdstip T00 tot T3).