Choklad och fysisk träning för att minska undernäring hos personer som är före demens (Choko-AGE)

BAKGRUND Äldre vuxna är särskilt utsatta för undernäring, ett tillstånd som är ett resultat av bristfälligt födointag eller upptag (näringsbrist) som leder till förändrad kroppssammansättning och viktminskning. Muskelförtvining är en stor nackdel med detta tillstånd och ett symptom på protein-energi undernäring (PEM) och metabolisk omprogrammering av vävnader som ökar åldrandeprocessen. Dessa förändringar upprätthåller insulinresistens och försämrad mitokondriell metabolism av kritiska organ och vävnader, inklusive skelettmuskler. Förebyggande av undernäring är avgörande. Undernäring korrelerar med en accelererad och allmän nedgång i hälsotillstånd (förvärrade både fysiska och kognitiva/mentala aspekter), vilket ökar risken för skörhet och slutligen accelererar fysisk och kognitiv nedgång. Under dessa omständigheter upplever majoriteten av människor en betydande förlust av rörelsefunktion, med en signifikant försämring av livskvalitet och en hög risk för fall som ofta representerar den terminala händelsen i livet. Dessa faktorer kan sänka bräcklighetströskeln för de äldsta, med åtföljande förlust av anpassningsförmåga, vilket är en väsentlig egenskap för framgångsrikt åldrande. Denna process med försämrad rörlighet är multifaktoriell och inkluderar även försämring av kognitiv funktion, ökad benskörhet och minskad ledflexibilitet.

Starka bevis tyder på att åldrande och kognitiv nedgång är associerade med dysreglering av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA-axeln), med en tydlig ökning av kortisolnivåerna. Effekterna av hyperkortisolism är långtgående och påverkar skelettmuskeln brett, vilket leder till betydande sarkopeni och skörhet. Det är välkänt att HPA-axelns aktivitet är försämrad hos patienter med Alzheimers sjukdom (AD). Denna dysreglering inducerar en ökning av kortisolnivåerna. Höga nivåer av kortisol, ett av de mest katabola hormonerna, leder också till märkbar sarkopeni. Mekanistiska aspekter inkluderar antagonistiska effekter på insulinaxeln (sekundär insulinresistens) och därav följande metabolisk omprogrammering av vävnader till glukoneogenes som upprätthålls av icke-kolhydratprekursorer som inkluderar aminosyror som härrör från den proteolytiska nedbrytningen av muskelproteiner. Samsjuklighet hos svaga människor kan ytterligare upprätthålla utsöndringen och metaboliska effekterna av kortisol, särskilt undernäring och PEM. Några av oss har tidigare visat att kortisolnivåerna är signifikant högre hos patienter med AD och svårighetsgraden av beteendesymtomen, och ännu viktigare, förändringar i kroppsmassa, signifikant korrelerade med kortisolnivåerna. Därför skulle kortisolnivåer, som inte utvärderas regelbundet hos AD-patienter, hjälpa till att förutsäga patienter med risk för viktminskning.

Dessutom avslöjade nya fynd en signifikant minskning av kortisolnivåer som svar på kronisk fysisk aktivitet hos friska individer och patienter med demens. Fysisk aktivitetsbehandling (PT) är en icke-farmakologisk behandling med stor potential att dämpa den kognitiva försämringen hos friska äldre. Hos patienter med mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI) observerades att 6 månaders PT signifikant förbättrar BMI, 6' Walking Test (6MWT), systoliskt och diastoliskt blodtryck, glukos, kolesterol och triglycerider. Viktigt är att PT företrädesvis kan utföras som intervall med hög aerob intensitet (85-95 % av maximal hjärtfrekvens) (HIT), eftersom detta ger överlägsna effekter på det kardiovaskulära systemet jämfört med PT av måttlig eller låg intensitet. HIT har framgångsrikt tillämpats på äldre individer (8,9) och i svaga populationer som patienter med hjärtsvikt.

Tillsammans med fysisk aktivitet rapporteras makro- och mikronäringsämnen interagera med HPA-axelns aktivitet och hjälpa till att minska kortisolnivåerna. Chokladpolyfenoler verkar ha betydande effekter med inverkan på både mentalt välbefinnande och metabo-inflammatoriska symtom vid kronisk exponering för sådant stresshormon (3,11-13). Kakao-härledda flavonoider kan sänka nivåerna av det aktiva hormonet kortisol. Mekanistiskt hämmar dessa naturliga molekyler 11β-hydroxisteroiddehydrogenas (11β-HSD) typ 1, ett enzym som är involverat i att reducera kortison till den aktiva formen kortisol. Intaget av dessa och många andra mikronäringsämnen och homeostatiska faktorer minskar med åldrandet på grund av allmän försämring av kvantitet och kvalitet på matintaget. Tillsammans med mikronäringsämnen är proteinintaget en kritisk aspekt och en stor riskfaktor för PEM och skörhet. Kosttillskott för svaga människor har visat sig bromsa deras funktionsnedgång, vilket förbättrar både muskelmassa och styrka, särskilt om detta kombineras med fysisk aktivitet. Det är nu fastställt att näringsrekommendationer, inklusive adekvat protein- och mikronäringsintag, är viktiga för en bättre livskvalitet hos äldre, vilket är ett vanligt hanteringssätt för äldre personer som är svaga eller riskerar att utveckla svaghet.

Vitamin E är ett fettlösligt essentiellt mikronäringsämne med unika egenskaper som antioxidant och cellskyddsfaktor. Det finns i cellulära membran i alla vävnader för att avlägsna peroxylradikaler som bildas av fria radikaler på fleromättade fettsyror. Denna funktion är särskilt viktig för att förhindra mitokondriell skada och okontrollerad frisättning av fria radikaler från dessa organeller i muskeln. Dess intag och funktion som cellskyddsfaktor och immunsystemmodulator kan äventyras hos äldre (20); dessutom visar prekliniska och mänskliga experimentella studier att vitamin E positivt påverkar myoblastproliferation, differentiering, överlevnad, membranreparation, mitokondriell effektivitet, muskelmassa, muskelkontraktila egenskaper och träningskapacitet. Dessutom har nyligen genomförda studier på människans metabolism av vitamin E visat att biotransformationen av detta vitamin i mänskliga vävnader bildar biotillgängliga långkedjiga metaboliter med en roll som vävnadsavgiftning (PXR och PPAR-gammaagonistaktivitet) och antiinflammatorisk (LOX-5) hämning) mediatorer. Därför, av flera skäl, är E-vitamintillskott i kosten som en åtgärd för att stödja fysisk träning för att förebygga åldersrelaterad PEM värt att undersöka.

SYFTE Studien syftar till att undersöka om regelbunden konsumtion av vitamin E-funktionaliserad och polyfenolrik choklad kan stödja fysisk träning med hög proteinhalt för att bromsa utvecklingen av protein-energiundernäring hos äldre personer som föregår demens. Specifikt är det primära syftet att undersöka om regelbunden konsumtion av vitamin E-funktionaliserad och polyfenolrik choklad och regelbunden träning ökar muskelmassan i de nedre extremiteterna hos äldre personer som föregår demens. De sekundära syftena är att undersöka effekten av regelbunden konsumtion av vitamin E-funktionaliserad och polyfenolrik choklad och regelbunden träningsträning på muskelstyrka, kognitiv funktion, kärlfunktion, metabola och fysiska funktioner, samt mitokondriell andning, dygnsrytmkortisolkurva, blodhormoner, och inflammatorisk status i blod och mRNA hos äldre personer som föregår demens.

PROCEDUR Studien kommer att vara en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad studie med parallella grupper inklusive aktiv kontroll och skamgrupper. Etthundrafemtio individer med MCI och subjektiv kognitiv försämring utan funktionella brister kommer att screenas för behörighet och de som uppfyller kriterierna för inkludering och uteslutning kommer att bekräftas och det informerade samtycket kommer att tilldelas för testning och genomgå preliminära utvärderingar (T00). Efter en preliminär utvärdering kommer alla individer som ingår i studien att genomgå en 4 till 6-veckors "Run-in"-fas under vilken den höga proteindieten (HPro) kommer att introduceras och alla försökspersoner kommer att tränas för att implementera High-Intensity Training fysisk träning (HIT) som kommer att utvecklas under studien. Omedelbart efter "Run-in" kommer en pre-intervention (T0) utvärdering att genomföras. Följaktligen kommer deltagarna som stabiliserats på HPro Diet + HIT, som kommer att vara den gemensamma behandlingen för alla deltagare, att slumpmässigt tilldelas (med hjälp av ett online-statistiskt webbprogram) till en av de tre armarna av näringsinterventionen där effekten av vitamin E (VE) kommer att undersökas separat eller kombinerat med effekten av chokladpolyfenoler (HPP) jämfört med kontrollbehandling. Interventionen kommer att pågå i sex månader; bedömningar kommer att utföras efter tre månader (halvvägs genom interventionen) och i slutet av interventionen (T1 respektive T2). En uppföljningsbedömning kommer att utföras tre månader efter avslutad intervention efter återställandet av baslinjediet och fysiska aktivitetsförhållanden (T3). Varje grupp kommer att omfatta 27 deltagare; ett bortfall på 20 % har uppskattats baserat på tidigare studier.

BERÄKNING AV PROVSTORLEK Föreslagen provstorlek är 75 (25 för varje grupp), enligt alfa = 0,05 och effekt = 0,8. Huvudresultatet är "muskelmassa", och för alla grupper kommer behandlingen att vara 6 månader. Under 6 månader i målpopulationen antas förlusten av muskelmassa vara 1,0-1,5 % (+/- 0,5 %) [5]. I kontrollgrupp (Grupp A), som inkluderar personer som genomgår riktad träning, är den förväntade ökningen 2% (+-0,5%) [5]. I behandlingsgrupperna (Grupp B och C) är den förväntade medianökningen vid andra uppföljningen 4 % (+-0,5 %) och 1,5 % (+-0,5 %) efter 6 månader [6]. Andelen förlorade vid uppföljning, härledd från tidigare studier, är 20% (+-2%) [7]. Korrelationen mellan upprepade mätningar antas vara 0,5, variansen förklaras av effekten mellan subjekten 6,25 och felvariansen 65. Alla uppskattningar utfördes med hjälp av Stata v.16.1 (StataCorp LP, College Station, TX, USA) med kommandot "power repeated". 14.

STATISTISK ANALYS Statistisk analys kommer att utföras under överinseende av en expert på biostatistik (dr Gili, vid koordinatorenheten) och med stöd av LIPOSSTAR-programvara som tillhandahålls av extern samarbetspartner C2. En tvåvägs upprepad mätning av ANOVA, inklusive ålder och kön som kovariater, med "tid" som inom-gruppfaktor och "behandling" som mellan-gruppfaktor kommer att användas för att beräkna skillnaden mellan grupper. I närvaro av signifikanta effekter kommer ett flertal jämförelsetest med Bonferronis korrigering att utföras. Den familjemässiga alfanivån för signifikans kommer att sättas till 0,05 (two-tails), med Bonferronis korrigering vid behov, för alla analyser.

BIVERKNINGAR Biverkningar kan vara relaterade till bedömningsprocedurerna: styrka, frivillig aktivering och elektriskt framkallade potentiella tester kan orsaka muskelömhet och obehag under procedurerna. Vid ihållande obehag avbryts proceduren omedelbart. Dessutom kan biverkningar orsakas av blodtagning och muskelbiopsi: försökspersoner kan uppleva vissa biverkningar relaterade till blodtagningen på dragstället, vilket normalt inträffar mellan de följande dagarna. Dessutom kan försökspersoner uppleva viss ömhet på platsen för biopsi, muskelspänning och trötthet under några dagar efter att biopsi togs. Vid dessa händelser kommer patienten att övervakas och husläkaren informeras.

DATA- OCH SÄKERHETSÖVERVAKNINGSKOMMITTÉ En loggdagbok kommer att föras av varje deltagare och kommer att kontrolleras varje vecka av utredarna och samarbetspartnerna. I dagboken kommer deltagarna att inkludera information om möjliga biverkningar orsakade av bedömningsprocedurer eller relaterade till kost och träning, alla viktiga punkter om responsen på interventionerna, eventuellt obehag som upplevts under eller efter träningen, eller anteckningar om kost och kosttillskott. Prof. Gianluca-Svegliati Baroni från gastroenterologiavdelningen vid universitetssjukhuset i Ancona, Italien, kommer att fungera som extern vetenskaplig handledare för den kliniska prövningen. Han är expert på kliniska och prekliniska studier av mänsklig näring och metabolism. Han kommer att ge råd om specifik kod: CHOKO-AGE Data: 10/06/2021 Version:1 30 uppgifter och övervaka de olika faserna av klinisk prövning från organisation till genomförande av aktiviteter, datainsamling och utvärdering/tolkning. Kvalitetssäkringsstandarderna för Veronas universitet kommer att antas för att övervaka den kliniska prövningen. En delegat från detta universitet kommer att nomineras för att utföra övervakningen av de olika faserna av försöket med hjälp av interna SOP:er. Hela uppsättningen av kliniska procedurer, operatörens aktivitet och insamling av experimentella data kommer att verifieras under en serie besök av monitorn som kommer att ske i början och slutet av varje tidpunkt i studien (Tid T00 till T3).