Sjokolade og fysisk trening for å redusere underernæring hos personer som er før demens (Choko-AGE)

BAKGRUNN Eldre voksne er spesielt utsatt for underernæring, en tilstand som skyldes mangelfullt matinntak eller -opptak (næringsmangel) som fører til endret kroppssammensetning og vekttap. Muskelsvinn er en stor ulempe ved denne tilstanden og et symptom på protein-energi underernæring (PEM) og metabolsk omprogrammering av vev som øker aldringsprosessen. Disse endringene opprettholder insulinresistens og svekket mitokondriell metabolisme av kritiske organer og vev, inkludert skjelettmuskulatur. Forebygging av underernæring er avgjørende. Underernæring korrelerer med en akselerert og generell nedgang i helsetilstander (forverring av både fysiske og kognitive/mentale aspekter), og øker dermed risikoen for skrøpelighet og til slutt akselererer fysisk og kognitiv nedgang. Under disse omstendighetene opplever de fleste mennesker et betydelig tap av bevegelsesfunksjon, med en betydelig reduksjon i livskvalitet og en høy risiko for fall som ofte representerer den terminale hendelsen i livet. Disse faktorene kan senke skrøpelighetsterskelen for de eldste, med påfølgende tap av tilpasningsevne, som er et vesentlig trekk ved vellykket aldring. Denne prosessen med forverret mobilitet er multifaktoriell og inkluderer også nedgang i kognitiv funksjon, økt benskjørhet og redusert leddfleksibilitet.

Sterke bevis tyder på at aldring og kognitiv nedgang er assosiert med dysregulering av hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPA-aksen), med en klar økning i kortisolnivåer. Effektene av hyperkortisolisme er vidtrekkende, og påvirker skjelettmuskulaturen vidt, og fører dermed til betydelig sarkopeni og skjørhet. Det er velkjent at HPA-akseaktiviteten er svekket hos pasienter med Alzheimers sykdom (AD). Denne dysreguleringen induserer en økning i kortisolnivåer. Høye nivåer av kortisol, et av de mest katabolske hormonene, fører også til merkbar sarkopeni. Mekanistiske aspekter inkluderer antagonistiske effekter på insulinaksen (sekundær insulinresistens) og påfølgende metabolsk omprogrammering av vev til glukoneogenese opprettholdt av ikke-karbohydratforløpere som inkluderer aminosyrer avledet fra proteolytisk nedbrytning av muskelproteiner. Komorbiditet hos skrøpelige mennesker kan videre opprettholde sekresjonen og de metabolske effektene av kortisol, spesielt underernæring og PEM. Noen av oss har tidligere vist at kortisolnivåer er betydelig høyere hos pasienter med AD og alvorlighetsgraden av adferdssymptomene, og enda viktigere, endringer i kroppsmasse, signifikant korrelert med kortisolnivåer. Derfor vil kortisolnivåer, som ikke blir regelmessig evaluert hos AD-pasienter, bidra til å forutsi pasienter med risiko for vekttap.

Videre avslørte nyere funn en signifikant reduksjon i kortisolnivåer som respons på kronisk fysisk aktivitet hos friske individer og pasienter med demens. Fysisk aktivitetsbehandling (PT) er en ikke-farmakologisk behandling med stort potensial for å dempe den kognitive nedgangen hos friske eldre. Hos pasienter med mild kognitiv svikt (MCI) ble det observert at 6 måneder med PT forbedrer BMI, 6' gangtest (6MWT), systolisk og diastolisk blodtrykk, glukose, kolesterol og triglyserider signifikant. Viktigere er at PT fortrinnsvis kan utføres som intervaller med høy aerob intensitet (85-95 % av maksimal hjertefrekvens) (HIT), da dette gir overlegne effekter på det kardiovaskulære systemet sammenlignet med PT med moderat eller lav intensitet. HIT har med suksess blitt brukt hos eldre individer (8,9), og i skrøpelige populasjoner som pasienter med hjertesvikt.

Sammen med fysisk aktivitet er makro- og mikronæringsstoffer rapportert å samhandle med aktiviteten til HPA-aksen og bidra til å redusere kortisolnivået. Sjokoladepolyfenoler ser ut til å ha betydelige effekter med innvirkning på både mentalt velvære og metabo-inflammatoriske symptomer ved kronisk eksponering for slikt stresshormon (3,11-13). Kakao-avledede flavonoider kan senke nivåene av det aktive hormonet kortisol. Mekanistisk hemmer disse naturlige molekylene 11β-hydroksysteroiddehydrogenase (11β-HSD) type 1, et enzym som er involvert i å redusere kortison til den aktive formen kortisol. Inntaket av disse og mange andre mikronæringsstoffer og homeostatiske faktorer avtar med aldring på grunn av generell forverring av mengde og kvalitet på matinntaket. Sammen med mikronæringsstoffer er proteininntak et kritisk aspekt og en stor risikofaktor for PEM og skrøpelighet. Kosttilskudd for skrøpelige mennesker har vist seg å bremse deres funksjonsnedgang, og forbedre både muskelmasse og styrke, spesielt hvis dette kombineres med fysisk aktivitet. Det er nå slått fast at ernæringsanbefalinger, inkludert tilstrekkelig inntak av protein og mikronæringsstoffer, er viktige for bedre livskvalitet hos eldre, som er vanlig behandlingstilnærming for eldre mennesker som er skrøpelige eller i fare for å utvikle skrøpelighet.

Vitamin E er et fettløselig essensielt mikronæringsstoff med unike egenskaper som antioksidant og cellebeskyttelsesfaktor. Det er tilstede i cellulære membraner i alle vev for å fjerne peroksylradikaler dannet ved angrep fra frie radikaler på flerumettede fettsyrer. Denne funksjonen er spesielt viktig for å forhindre mitokondriell skade og ukontrollert frigjøring av frie radikaler fra disse organellene i muskelen. Dens inntak og funksjon som cellebeskyttelsesfaktor og immunsystemmodulator kan bli kompromittert hos eldre (20); dessuten viser prekliniske og humane eksperimentelle studier at vitamin E positivt påvirker myoblastproliferasjon, differensiering, overlevelse, membranreparasjon, mitokondriell effektivitet, muskelmasse, muskelkontraktile egenskaper og treningskapasitet. Videre har nyere studier på menneskelig metabolisme av vitamin E vist at biotransformasjonen av dette vitaminet i menneskelig vev danner biotilgjengelige langkjedede metabolitter med en rolle som vevsavgifting (PXR og PPAR-gammaagonistaktivitet) og antiinflammatorisk (LOX-5). hemming) mediatorer. Derfor, av flere grunner, er vitamin E-tilskudd i kostholdet som et tiltak for å støtte fysisk trening for å forhindre aldersassosiert PEM verdt å undersøke.

FORMÅL Studien tar sikte på å undersøke om regelmessig inntak av vitamin E-funksjonalisert og polyfenolrik sjokolade kan støtte fysisk trening med høyt proteinrikt kosthold for å bremse progresjonen av protein-energi underernæring hos eldre før demens. Spesifikt er hovedmålet å undersøke om regelmessig inntak av vitamin E-funksjonalisert og polyfenolrik sjokolade og regelmessig trening øker muskelmassen i underekstremitetene hos eldre før demens. De sekundære målene er å undersøke effekten av regelmessig inntak av vitamin E-funksjonalisert og polyfenolrik sjokolade og regelmessig treningspraksis på muskelstyrke, kognitiv funksjon, vaskulær funksjon, metabolske og fysiske funksjoner, samt mitokondriell respirasjon, døgnkortisolkurve, blodhormoner, og betennelsesstatus i blod og mRNA hos eldre før demens.

PROSEDYRE Studien vil være en randomisert, dobbeltblindet, kontrollert studie med parallelle grupper inkludert aktive kontroll- og skamgrupper. Ett hundre og femti individer med MCI og subjektiv kognitiv svikt uten funksjonssvikt vil bli screenet for kvalifisering og de som overholder inkluderings- og eksklusjonskriterier vil bli bekreftet og det informerte samtykket vil bli tildelt for testing og gjennomgå foreløpige evalueringer (T00). Etter foreløpig evaluering vil alle individene som er inkludert i studien gjennomgå en 4 til 6-ukers "innkjøringsfase" hvor høyproteindietten (HPro) vil bli introdusert og alle fagene vil bli trent til å implementere høyintensiv trening fysisk trening (HIT) program som vil bli utviklet i løpet av studiet. Umiddelbart etter «innkjøringen» vil det bli foretatt en pre-intervensjon (T0) evaluering. Følgelig vil deltakere som har stabilisert seg på HPro Diet + HIT, som vil være den vanlige behandlingen for alle deltakerne, tilfeldig tildeles (ved hjelp av et nettbasert statistisk databehandlingsprogram) til en av de tre delene av ernæringsintervensjonen der effekten av vitamin E (VE) vil bli undersøkt separat eller kombinert med effekten av sjokoladepolyfenoler (HPP) sammenlignet med kontrollbehandling. Intervensjonen vil vare i seks måneder; vurderinger vil bli utført etter tre måneder (halvveis i intervensjonen) og ved slutten av intervensjonen (henholdsvis T1 og T2). En oppfølgingsvurdering vil bli utført tre måneder etter avsluttet intervensjon etter gjenoppretting av baseline diett og fysiske aktivitetsforhold (T3). Hver gruppe vil inneholde 27 deltakere; et frafall på 20 % er estimert basert på tidligere studier.

BEREGNING AV PRØVESTØRRELSE Foreslått prøvestørrelse er 75 (25 for hver gruppe), i henhold til alfa = 0,05 og potens = 0,8. Hovedresultatet er "muskelmasse", og for alle gruppene vil behandlingsvarigheten være 6 måneder. I løpet av 6 måneder i målpopulasjonen antas tapet av muskelmasse å være 1,0-1,5 % (+/- 0,5 %) [5]. I kontrollgruppe (gruppe A), som inkluderer personer som gjennomgår målrettet trening, er forventet økning på 2 % (+-0,5 %). [5]. I behandlingsgruppene (gruppe B og C) er median forventet økning ved andre oppfølging 4 % (+-0,5 %), og 1,5 % (+-0,5 %) etter 6 måneder [6]. Andelen tap ved oppfølging, avledet fra tidligere studier, er 20 % (+-2 %) [7]. Korrelasjon mellom gjentatte mål antas å være 0,5, varians forklart av mellom-subjekteffekten 6,25 og feilvarians 65. Alle estimater ble utført ved bruk av Stata v.16.1 (StataCorp LP, College Station, TX, USA) ved "power repeated"-kommando. 14.

STATISTISK ANALYSE Statistisk analyse vil bli utført under tilsyn av en ekspert på biostatistikk (dr. Gili, ved koordinatorenheten) og med støtte fra LIPOSTAR-programvare levert av ekstern samarbeidspartner C2. En toveis gjentatt mål ANOVA, inkludert alder og kjønn som kovariater, med "tid" som innen-gruppefaktor og "behandling" som mellom-gruppefaktor vil bli brukt for å beregne forskjell mellom grupper. Ved tilstedeværelse av signifikante effekter, vil flere sammenligningstester med Bonferronis korreksjon bli utført. Det familiemessige alfanivået for signifikans vil bli satt til 0,05 (two-tails), med Bonferronis korreksjon ved behov, for alle analysene.

BIVIRKNINGER Bivirkninger kan være relatert til vurderingsprosedyrene: styrke, frivillig aktivering og elektrisk fremkalte potensielle tester kan forårsake muskelsår og ubehag under prosedyrene. Ved vedvarende ubehag vil prosedyren stoppes umiddelbart. Bivirkninger kan også være forårsaket av blodprøvetaking og muskelbiopsi: forsøkspersoner kan oppleve noen bivirkninger relatert til blodprøvetakingen på trekkstedet, som vanligvis oppstår mellom de følgende dagene. I tillegg kan forsøkspersoner oppleve noe sårhet på stedet for biopsien, muskelstramhet og tretthet i løpet av få dager etter at biopsien ble tatt. Ved slike hendelser vil pasienten bli overvåket og fastlegen vil bli informert.

DATA- OG SIKKERHETSOVERVÅKINGSKOMITÉ En loggdagbok vil bli ført av hver deltaker og vil bli sjekket ukentlig av etterforskerne og samarbeidspartnerne. I dagboken vil deltakerne inkludere informasjon om mulige uønskede hendelser forårsaket av vurderingsprosedyrer eller relatert til kosthold og trening, eventuelle viktige punkter om responsen på intervensjonene, eventuelt ubehag opplevd under eller etter treningen, eller notater angående kosthold og kosttilskudd. Prof. Gianluca-Svegliati Baroni fra Gastroenterology Division ved Universitetssykehuset i Ancona, Italia vil fungere som ekstern vitenskapelig veileder for den kliniske studien. Han er ekspert på kliniske og prekliniske studier av menneskelig ernæring og metabolisme. Han vil gi råd om spesifikke kode: CHOKO-AGE Data: 10/06/2021 Versjon:1 30 oppgaver og overvåke de ulike fasene av klinisk utprøving fra organisering til gjennomføring av aktiviteter, datainnsamling og evaluering/tolkning. Kvalitetssikringsstandardene til University of Verona vil bli vedtatt for å overvåke den kliniske studien. En delegat fra dette universitetet vil bli nominert til å utføre overvåkingen av de forskjellige fasene av forsøket ved å bruke interne SOP-er. Hele settet med kliniske prosedyrer, operatørens aktivitet og innsamling av eksperimentelle data vil bli verifisert under en rekke besøk av monitoren som vil finne sted ved begynnelsen og slutten av hvert tidspunkt i studien (Tid T00 til T3).