Progrese Sledování příbuzných prvního stupně pacientů s poruchou REM spánku

Idiopatická RBD (iRBD) jako specifický prodromální marker α-synukleinopatie Porucha rychlého pohybu očí (REM) ve spánku (RBD) je parasomnie charakterizovaná abnormálními projevy chování a ztrátou svalové atonie během REM spánku (tj. REM spánek bez atonie, RSWA). Hromadné důkazy naznačují, že iRBD je nedílnou součástí progrese neurodegenerace α-synukleinopatie, včetně Parkinsonovy choroby (PD), demence s Lewyho tělísky a mnohočetné systémové atrofie. Nedávná metaanalýza shrnula, že u více než 95 % pacientů s iRBD se nakonec po 14 letech sledování rozvine neurodegenerativní onemocnění. Pacienti s iRBD mají zvýšenou prevalenci dalších nemotorických symptomů (nebo prodromálních markerů) úzce souvisejících s PD, včetně autonomní dysfunkce, ztráty čichu, poruchy barevného vidění, neurokognitivní poruchy, neurozobrazení dopaminové dysfunkce, denní spavost a psychiatrické poruchy. Kromě toho řada studií zjistila, že tyto markery mohou u pacientů s iRBD představovat vyšší riziko rozvoje budoucích neurodegenerativních onemocnění. Integrace těchto rizikových faktorů a biomarkerů by mohla výrazně zlepšit prediktivní hodnotu budoucí neurodegenerace. V tomto ohledu International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) navrhla kritéria výzkumu pro prodromální PD v roce 2015 (a byla aktualizována v roce 2019). Kritéria výzkumu MDS kombinují odhady rizika pozadí (rizikové faktory prostředí a genetické nálezy) a výsledky testování diagnostických markerů k odhadu pravděpodobnosti prodromální PD.

Podle kritérií MDS má iRBD potvrzená PSG nejvyšší pravděpodobnostní poměr pravděpodobnosti PD (pozitivní poměr pravděpodobnosti 130) ze všech rizikových faktorů a biomarkerů. Jinými slovy, iRBD je ideálním modelem, ve kterém lze všechny tyto rizikové faktory a biomarkery související s neurodegenerací testovat v prospektivních studiích. Nedávná studie skutečně zjistila, že 74 % pacientů s iRBD splnilo kritéria MDS pro pravděpodobnou prodromální Parkinsonovu chorobu ve srovnání s 0,3 % kontrol. Jedna nedávná prospektivní studie dále podpořila, že výzkumná kritéria MDS pro prodromální PD jsou slibným indikátorem pro predikci nového výskytu α-synukleinopatie u pacientů s iRBD. Pojem prodromální RBD se týká případů, kdy se u pacientů objevila izolovaná RSWA (bez typických nočních projevů chování) nebo izolované behaviorální události související se spánkem REM (včetně typického chování ve snu, o kterém se předpokládá, že se vyskytuje v REM spánku) a definitivní diagnózu RBD nebylo možné potvrdit, ale místo toho se navrhuje prodromální fáze RBD.10 Omezené studie zahrnující naše data (rukopis v předložení) naznačují, že dokonce i pacienti s prodromální RBD jsou spojeni s vyšším rizikem neurodegenerace než kontroly. Identifikace prodromálního RBD tedy pomáhá včasné detekci jedinců s rizikem neurodegenerace pro budoucí studie modifikující onemocnění. Není však jasné, zda nějaké specifické prodromální markery budou progredovat v prodromálním stadiu RBD a zda je výskyt prodromálního stadia spojen s nějakými rizikovými faktory. Je tedy nutné prospektivně vyšetřit prodromální RBD a související markery u skupiny osob ohrožených RBD, například u nepostižených příbuzných familiárního RBD.

Několik studií se pokusilo dokumentovat progresi a vývoj rizikových faktorů a prodromálních markerů PD u zdravých subjektů, rizikových jedinců a pacientů s časnou PD. Bylo prokázáno, že procento mentalis tonické EMG aktivity, prediktoru rozvoje neurodegenerativních onemocnění u iRBD, se u pacientů s iRBD po 5 letech významně zvyšuje z 30 % na 54 %. Nedávná dvouletá prospektivní studie zkoumající progresi 30 markerů souvisejících s časnou PD zjistila, že problémy se spánkem, nemotorické symptomy a zobrazovací opatření se s časem významně mění a mohou sloužit jako informativní markery pro kvantifikaci progrese PD. Bylo také prokázáno, že jedinci ohrožení PD (např. Nositelé GBA mutace) mohou mít rychlejší progresi některých prodromálních markerů časné PD v průběhu času než zdravé kontroly. V tomto ohledu je vhodné sledování progrese prodromálních markerů u rizikových jedinců (jako jsou jedinci s pozitivní rodinnou anamnézou RBD), což může pomoci zmapovat průběh onemocnění od prodromální do syndromové fáze.

Existují určité mezery ve znalostech ohledně familiární agregace a progrese prodromálních markerů PD u iRBD. Za prvé, ačkoli výzkumníci potvrdili familiární agregaci iRBD, průměrný věk FDR (kolem 54 let) na začátku byl relativně mladší než typický věkový nástup iRBD (kolem 60 let). Včasné sledování v intervalu přibližně 7 let bude v dokonalém načasování pro detekci familiární agregace RBD a jejích hlavních rysů, protože klinický fenotyp související s iRBD se u populace mladšího věku nemusí objevit (např. potomstvo) na základní linii. Je rozumné očekávat vyšší míru definitivního iRBD, jak potvrzuje vPSG (včetně domácího monitorovacího systému PSG) v FDR a silnější familiární agregaci v tomto 7letém prospektivním sledování. Za druhé, ačkoli několik prospektivních studií naznačilo progresi některých prodromálních původců časné PD u iRBD, chybí studie FDR pacientů s iRBD. Není jasné, zda iRBD-FDR také vykazují rychlejší progresi těchto potenciálních neurodegenerativních markerů, pokud jde o frekvenci a závažnost, což by mohlo předpovídat nástup definitivních RBD a neurodegenerativních onemocnění. V tomto ohledu jsou potřebné prospektivní studie s pravidelnou a přiměřenou dobou sledování, aby bylo možné optimálně zmapovat progresi a vývoj prodromálních markerů, nástup RBD a neurodegenerativních onemocnění. Konečně další markery (jako je fyzická aktivita a cirkadiánní rytmus a úroveň tonické EMG aktivity), i když nejsou zahrnuty do výzkumných kritérií MDS pro prodromální PD, jsou spolehlivě spojeny s PD nebo jinými neurodegenerativními onemocněními. V tomto ohledu je také zajímavé zkoumat, zda tyto indikátory budou navíc predikovat progresi PD a souvisejících markerů.