Verlaufsverfolgung von Verwandten ersten Grades von Patienten mit REM-Schlafverhaltensstörung

Idiopathische RBD (iRBD) als spezifischer Prodromalmarker der α-Synucleinopathie Die Rapid Eye Movement (REM)-Schlafverhaltensstörung (RBD) ist eine Parasomnie, die durch abnormale Verhaltensmanifestationen und den Verlust der Muskelatonie während des REM-Schlafs gekennzeichnet ist (d. h. REM-Schlaf ohne Atonie, RSWA). Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass iRBD ein integraler Bestandteil des Fortschreitens der α-Synucleinopathie-Neurodegeneration ist, einschließlich der Parkinson-Krankheit (PD), Demenz mit Lewy-Körpern und Multisystematrophie. Eine aktuelle Metaanalyse kam zu dem Schluss, dass über 95 % der Patienten mit iRBD nach 14 Jahren Nachbeobachtung schließlich neurodegenerative Erkrankungen entwickeln würden. Patienten mit iRBD weisen eine erhöhte Prävalenz anderer nichtmotorischer Symptome (oder Prodromalmarker) auf, die in engem Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit stehen, einschließlich autonomer Dysfunktion, Geruchsverlust, Beeinträchtigung des Farbsehens, neurokognitiver Beeinträchtigung, Neuroimaging von Dopamin-Dysfunktion, Tagesschläfrigkeit und psychiatrischen Störungen. Darüber hinaus wurde in einer Reihe von Studien festgestellt, dass diese Marker bei Patienten mit iRBD möglicherweise ein höheres Risiko für die Entwicklung zukünftiger neurodegenerativer Erkrankungen darstellen. Die Integration dieser Risikofaktoren und Biomarker könnte den Vorhersagewert zukünftiger Neurodegeneration erheblich verbessern. In diesem Zusammenhang hat die International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) 2015 Forschungskriterien für prodromale Parkinson-Krankheit vorgeschlagen (und 2019 aktualisiert). Die MDS-Forschungskriterien kombinieren Schätzungen des Hintergrundrisikos (Umweltrisikofaktoren und genetische Befunde) und Ergebnisse diagnostischer Markertests, um die Wahrscheinlichkeit einer prodromalen Parkinson-Krankheit abzuschätzen.

Gemäß den MDS-Kriterien weist PSG-bestätigtes iRBD unter allen Risikofaktoren und Biomarkern das höchste Wahrscheinlichkeitsverhältnis für die Wahrscheinlichkeit einer Parkinson-Krankheit (positives Wahrscheinlichkeitsverhältnis von 130) auf. Mit anderen Worten: iRBD ist das ideale Modell, in dem alle diese Risikofaktoren und Biomarker im Zusammenhang mit Neurodegeneration in prospektiven Studien getestet werden können. Tatsächlich hat eine aktuelle Studie ergeben, dass 74 % der iRBD-Patienten die MDS-Kriterien für eine wahrscheinliche prodromale Parkinson-Krankheit erfüllten, verglichen mit 0,3 % der Kontrollpersonen. Eine aktuelle prospektive Studie hat weiter bestätigt, dass die MDS-Forschungskriterien für prodromale Parkinson-Krankheit ein vielversprechender Indikator für die Vorhersage der neuen Inzidenz von α-Synucleinopathie bei Patienten mit iRBD sind. Das Konzept der prodromalen RBD bezieht sich auf Fälle, in denen Patienten mit isoliertem RSWA (ohne typische nächtliche Verhaltensmanifestationen) oder isolierten REM-Schlaf-bezogenen Verhaltensereignissen (einschließlich typischer Trauminszenierungsverhaltensweisen, von denen angenommen wird, dass sie im REM-Schlaf auftreten) vorgestellt werden Eine eindeutige Diagnose einer RBD konnte nicht bestätigt werden, stattdessen wird eine Prodromalphase der RBD vermutet.10 Begrenzte Studien einschließlich unserer Daten (Manuskript liegt vor) deuten darauf hin, dass sogar Patienten mit prodromaler RBD mit einem höheren Risiko für Neurodegeneration verbunden sind als Kontrollpersonen. Somit hilft die Identifizierung prodromaler RBD bei der frühzeitigen Erkennung von Personen mit einem Risiko für Neurodegeneration für zukünftige krankheitsmodifizierende Studien. Es ist jedoch nicht klar, ob bestimmte Prodromalmarker im Prodromalstadium der RBD fortschreiten und ob das Auftreten des Prodromalstadiums mit irgendwelchen Risikofaktoren verbunden ist. Daher ist es notwendig, die prodromale RBD und die damit verbundenen Marker prospektiv bei einer Gruppe von Personen mit einem Risiko für RBD zu untersuchen, beispielsweise bei den nicht betroffenen Verwandten der familiären RBD.

In einigen Studien wurde versucht, das Fortschreiten und die Entwicklung von Risikofaktoren und Prodromalmarkern der Parkinson-Krankheit bei gesunden Probanden, Risikopersonen und Patienten mit Parkinson im Frühstadium zu dokumentieren. Es hat sich gezeigt, dass der Prozentsatz der mentalis tonischen EMG-Aktivität, ein Prädiktor für die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen bei iRBD, bei Patienten mit iRBD nach 5 Jahren signifikant von 30 % auf 54 % ansteigt. Eine aktuelle zweijährige prospektive Studie, in der die Progression von 30 Markern im Zusammenhang mit der frühen Parkinson-Krankheit untersucht wurde, hat ergeben, dass sich Schlafprobleme, nichtmotorische Symptome und bildgebende Maßnahmen mit der Zeit erheblich verändern und als informative Marker zur Quantifizierung der Progression der Parkinson-Krankheit dienen können. Es wurde auch gezeigt, dass Personen mit einem Risiko für Parkinson (z. B. GBA-Mutationsträger) können im Laufe der Zeit ein schnelleres Fortschreiten einiger prodromaler Marker der frühen Parkinson-Krankheit aufweisen als gesunde Kontrollpersonen. In dieser Hinsicht ist die Überwachung des Fortschreitens von Prodromalmarkern bei gefährdeten Personen (z. B. Personen mit einer positiven RBD-Familienanamnese) relevant, was dabei helfen kann, den Krankheitsverlauf von der Prodromal- zur Syndromphase abzubilden.

Es bestehen einige Wissenslücken hinsichtlich der familiären Häufung und Progression prodromaler Parkinson-Marker bei iRBD. Erstens: Obwohl die Forscher die familiäre Häufung von iRBD bestätigt haben, war das Durchschnittsalter der FDRs (ca. 54 Jahre) zu Studienbeginn relativ jünger als das typische Alter, in dem iRBD begann (ca. 60 Jahre). Die rechtzeitige Nachuntersuchung im Abstand von etwa sieben Jahren wird zum perfekten Zeitpunkt sein, um die familiäre Häufung von RBD und ihre Kernmerkmale zu erkennen, da der klinische Phänotyp im Zusammenhang mit iRBD möglicherweise nicht in der jüngeren Bevölkerung aufgetreten ist (z. B. Nachkommen) zu Studienbeginn. Es ist vernünftigerweise davon auszugehen, dass in den FDRs eine höhere Rate an definitivem iRBD vorliegt, wie durch vPSG (einschließlich Heim-PSG-Überwachungssystem) bestätigt wurde, und in dieser prospektiven 7-Jahres-Follow-up-Studie eine stärkere familiäre Häufung zu verzeichnen ist. Zweitens: Obwohl einige prospektive Studien auf das Fortschreiten einiger prodromaler Auslöser früher PD bei iRBD schließen lassen, mangelt es an Studien zu FDRs von iRBD-Patienten. Es ist unklar, ob iRBD-FDRs auch ein schnelleres Fortschreiten dieser potenziellen neurodegenerativen Marker in Bezug auf Häufigkeit und Schwere aufweisen, was das Auftreten eindeutiger RBD und neurodegenerativer Erkrankungen vorhersagen könnte. In dieser Hinsicht sind prospektive Studien mit einer regelmäßigen und angemessenen Nachbeobachtungsdauer erforderlich, um das Fortschreiten und die Entwicklung von Prodromalmarkern, den Beginn von RBD und neurodegenerativen Erkrankungen optimal abzubilden. Schließlich werden andere Marker (wie körperliche Aktivität, zirkadianer Rhythmus und tonischer EMG-Aktivitätsgrad) zuverlässig mit Parkinson oder anderen neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht, obwohl sie nicht in den MDS-Forschungskriterien für prodromale Parkinson-Krankheit enthalten sind. In diesem Zusammenhang ist es auch interessant zu untersuchen, ob diese Indikatoren zusätzlich den Verlauf der Parkinson-Krankheit und verwandter Marker vorhersagen.