Progressionsopfølgning af første grads pårørende til patienter med REM søvnadfærdsforstyrrelse

Idiopatisk RBD (iRBD) som en specifik prodromal markør for α-synukleinopati Rapid eye movement (REM) søvnadfærdsforstyrrelse (RBD) er en parasomni karakteriseret ved unormale adfærdsmanifestationer og tab af muskelatoni under REM-søvn (dvs. REM-søvn uden atonia, RSWA). Akkumulerende beviser tyder på, at iRBD er en integreret del af progressionen af ​​α-synukleinopati neurodegeneration, herunder Parkinsons sygdom (PD), demens med Lewy-legemer og multipel systematrofi. En nylig meta-analyse har opsummeret, at over 95% af patienter med iRBD i sidste ende ville udvikle neurodegenerative sygdomme efter 14 års opfølgning. Patienter med iRBD har en øget forekomst af andre ikke-motoriske symptomer (eller prodromale markører) tæt relateret til PD, herunder autonom dysfunktion, lugttab, nedsat farvesyn, neurokognitiv svækkelse, neuroimaging af dopamin dysfunktion, søvnighed i dagtimerne og psykiatriske lidelser. Desuden har en række undersøgelser fundet, at disse markører kan give en højere risiko for at udvikle fremtidige neurodegenerative sygdomme hos patienter med iRBD. Integrationen af ​​disse risikofaktorer og biomarkører kunne i høj grad forbedre den forudsigelige værdi af fremtidig neurodegeneration. I denne forbindelse foreslog International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) forskningskriterier for prodromal PD i 2015 (og havde en opdatering i 2019). MDS-forskningskriterierne kombinerer estimater af baggrundsrisiko (miljørisikofaktorer og genetiske fund) og resultater af diagnostisk markørtest for at estimere sandsynligheden for prodromal PD.

Ifølge MDS-kriterierne har PSG-bekræftet iRBD det højeste sandsynlighedsforhold for sandsynligheden for PD (positivt sandsynlighedsforhold på 130) blandt alle risikofaktorer og biomarkører. Med andre ord er iRBD den ideelle model, hvor alle disse risikofaktorer og biomarkører relateret til neurodegeneration kan testes i prospektive undersøgelser. Faktisk har en nylig undersøgelse fundet, at 74 % af iRBD-patienterne opfyldte MDS-kriterierne for sandsynlig prodromal Parkinsons sammenlignet med 0,3 % af kontrollerne. En nylig prospektiv undersøgelse har yderligere understøttet, at MDS-forskningskriterierne for prodromal PD som en lovende indikator til at forudsige den nye forekomst af α-synukleinopati hos patienter med iRBD. Begrebet prodromal RBD refererer til de tilfælde, hvor patienter præsenteres med isoleret RSWA (uden typiske natlige adfærdsmanifestationer) eller isolerede REM-søvn-relaterede adfærdshændelser (herunder typisk drømme-enactment-adfærd, der antages at forekomme i REM-søvn), og en sikker diagnose af RBD kunne ikke bekræftes, men i stedet foreslås en prodromal fase af RBD.10 Begrænsede undersøgelser, herunder vores data (manuskript i indsendelse), har antydet, at selv patienter med prodromal RBD er forbundet med en højere risiko for neurodegeneration end kontroller. Således hjælper identifikation af prodromal RBD tidlig påvisning af individer med risiko for neurodegeneration til fremtidige sygdomsmodificerende forsøg. Det er imidlertid ikke klart, om nogen specifikke prodromale markører vil udvikle sig i prodromalstadiet af RBD, og ​​om forekomsten af ​​prodromalstadiet er forbundet med nogen risikofaktorer. Det er således nødvendigt at prospektivt undersøge den prodromale RBD og tilhørende markører i en gruppe mennesker med risiko for RBD, for eksempel de upåvirkede slægtninge til den familiære RBD.

Nogle få undersøgelser har forsøgt at dokumentere progressionen og udviklingen af ​​risikofaktorer og prodromale markører for PD hos raske forsøgspersoner, risikopersoner og patienter med tidlig PD. Det er blevet vist, at procentdelen af ​​mentalistonic EMG-aktivitet, en forudsigelse for udviklingen af ​​neurodegenerative sygdomme i iRBD, stiger signifikant fra 30 % til 54 % hos patienter med iRBD efter 5 år. Et nyligt 2-årigt prospektivt studie, der undersøgte progressionen af ​​30 markører relateret til tidlig PD, har fundet ud af, at søvnproblemer, ikke-motoriske symptomer og billeddiagnostiske mål ændrer sig markant med tiden og kan tjene som informative markører til at kvantificere progressionen af ​​PD. Det har også vist sig, at personer med risiko for PD (f.eks. GBA-mutationsbærere) kan vise sig med en hurtigere progression af nogle prodromale markører for tidlig PD over tid end raske kontroller. I disse henseender er overvågning af progressionen af ​​prodromale markører blandt udsatte individer (såsom personer med en positiv familiehistorie af RBD) relevant, hvilket kan hjælpe med at kortlægge sygdomsforløbet fra prodromal til syndromfase.

Der er nogle videnshuller vedrørende familiær aggregering og progression af prodromale markører for PD i iRBD. For det første, selvom efterforskerne har bekræftet den familiære aggregering af iRBD, var gennemsnitsalderen for FDR'er (omkring 54 år) ved baseline relativt yngre end den typiske aldersdebut af iRBD (omkring 60 år). Den rettidige opfølgning med omkring 7-års interval vil være på det perfekte tidspunkt til at detektere den familiære aggregering af RBD og dens kernetræk, da den kliniske fænotype relateret til iRBD muligvis ikke er dukket op i den yngre befolkning (f.eks. afkom) ved baseline. Det er rimeligt at forvente en højere rate af sikker iRBD som bekræftet af vPSG (inklusive hjemme-PSG-overvågningssystem) i FDR'erne og en stærkere familiær aggregering i denne 7-årige prospektive opfølgning. For det andet, selvom nogle få prospektive undersøgelser har antydet progressionen af ​​nogle prodromale skabere af tidlig PD i iRBD, er der mangel på undersøgelser i FDR'er af iRBD-patienter. Det er uklart, om iRBD-FDR'er også præsenterer med en hurtigere progression af disse potentielle neurodegenerative markører med hensyn til hyppighed og sværhedsgrad, som kan forudsige begyndelsen af ​​definitive RBD og neurodegenerative sygdomme. I disse henseender er prospektive undersøgelser med en regelmæssig og tilstrækkelig varighed af opfølgning nødvendige for optimalt at kortlægge progressionen og udviklingen af ​​prodromale markører, indtræden af ​​RBD og neurodegenerative sygdomme. Endelig er andre markører (såsom fysisk aktivitet og døgnrytme og tonisk EMG-aktivitetsniveau), selvom de ikke er inkluderet i MDS-forskningskriterierne for prodromal PD, pålideligt forbundet med PD eller andre neurodegenerative sygdomme. I denne forbindelse er det også interessant at undersøge, om disse indikatorer yderligere vil forudsige progressionen af ​​PD og relaterede markører.