Progressionsuppföljning av första gradens släktingar till patienter med REM-sömnbeteendestörning

Idiopatisk RBD (iRBD) som en specifik prodromal markör för α-synukleinopati Rapid eye movement (REM) sömnbeteendestörning (RBD) är en parasomni som kännetecknas av onormala beteendemanifestationer och förlust av muskelatoni under REM-sömn (dvs. REM-sömn utan atonia, RSWA). Ackumulerande bevis tyder på att iRBD är en integrerad del av utvecklingen av neurodegeneration av α-synukleinopati, inklusive Parkinsons sjukdom (PD), demens med Lewy-kroppar och multipel systematrofi. En färsk metaanalys har sammanfattat att över 95 % av patienterna med iRBD så småningom skulle utveckla neurodegenerativa sjukdomar efter 14 års uppföljning. Patienter med iRBD har en ökad förekomst av andra icke-motoriska symtom (eller prodromala markörer) nära relaterade till PD, inklusive autonom dysfunktion, luktförlust, färgsynsnedsättning, neurokognitiv funktionsnedsättning, neuroimaging av dopamindysfunktion, sömnighet under dagtid och psykiatriska störningar. Dessutom har en serie studier funnit att dessa markörer kan ge en högre risk att utveckla framtida neurodegenerativa sjukdomar hos patienter med iRBD. Integreringen av dessa riskfaktorer och biomarkörer kan avsevärt förbättra det prediktiva värdet av framtida neurodegeneration. I detta avseende föreslog International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) forskningskriterier för prodromal PD 2015 (och hade en uppdatering 2019). MDS-forskningskriterierna kombinerar uppskattningar av bakgrundsrisk (miljöriskfaktorer och genetiska fynd) och resultat av diagnostiska markörtester för att uppskatta sannolikheten för prodromal PD.

Enligt MDS-kriterierna har PSG-bekräftad iRBD den högsta sannolikhetskvoten för sannolikheten för PD (positiv sannolikhetskvot på 130) bland alla riskfaktorer och biomarkörer. Med andra ord är iRBD den idealiska modellen där alla dessa riskfaktorer och biomarkörer relaterade till neurodegeneration kan testas i prospektiva studier. En nyligen genomförd studie har faktiskt funnit att 74 % av iRBD-patienterna uppfyllde MDS-kriterierna för trolig prodromal Parkinsons jämfört med 0,3 % av kontrollerna. En färsk prospektiv studie har ytterligare stött att MDS-forskningskriterierna för prodromal PD är en lovande indikator för att förutsäga den nya förekomsten av α-synukleinopati hos patienter med iRBD. Begreppet prodromal RBD hänvisar till de fall då patienter presenteras med isolerad RSWA (utan typiska nattliga beteendemanifestationer), eller isolerade REM-sömnrelaterade beteendehändelser (inklusive typiska dröm-enactment-beteenden som antas inträffa i REM-sömn), och en säker diagnos av RBD kunde inte bekräftas, men istället föreslås en prodromal fas av RBD.10 Begränsade studier inklusive våra data (manuskript i inlämnande) har föreslagit att även patienter med prodromal RBD är associerade med en högre risk för neurodegeneration än kontroller. Således hjälper identifiering av prodromal RBD tidig upptäckt av individer med risk för neurodegeneration för framtida sjukdomsmodifierande försök. Det är dock inte klart om några specifika prodromala markörer kommer att utvecklas i prodromalstadiet av RBD, och om förekomsten av prodromalstadiet är associerat med några riskfaktorer. Således är det nödvändigt att prospektivt undersöka prodromal RBD och associerade markörer i en grupp människor med risk för RBD, till exempel de opåverkade släktingarna till den familjära RBD.

Ett fåtal studier har försökt dokumentera progressionen och utvecklingen av riskfaktorer och prodromala markörer för PD hos friska försökspersoner, individer i riskzonen och patienter med tidig PD. Det har visat sig att andelen mentalistonic EMG-aktivitet, en prediktor för utvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar i iRBD, ökar signifikant från 30 % till 54 % hos patienter med iRBD efter 5 år. En nyligen genomförd 2-årig prospektiv studie som undersökte progressionen av 30 markörer relaterade till tidig PD har funnit att sömnproblem, icke-motoriska symtom och bildåtergivningsåtgärder förändras signifikant med tiden och kan fungera som informativa markörer för att kvantifiera progressionen av PD. Det har också visat sig att individer med risk för PD (t.ex. GBA-mutationsbärare) kan uppvisa en snabbare progression av vissa prodromala markörer för tidig PD över tiden än friska kontroller. I dessa avseenden är det relevant att övervaka progressionen av prodromala markörer bland individer i riskzonen (som individer med en positiv familjehistoria av RBD), vilket kan hjälpa till att kartlägga sjukdomsförloppet från prodromal till syndromfas.

Det finns vissa kunskapsluckor angående familjär aggregering och progression av prodromala markörer för PD i iRBD. För det första, även om utredarna har bekräftat den familjära aggregeringen av iRBD, var medelåldern för FDR (cirka 54 år) vid baslinjen relativt yngre än den typiska åldersdebuten för iRBD (cirka 60 år). Uppföljningen i rätt tid med cirka 7-årsintervall kommer att vara vid den perfekta tidpunkten för att upptäcka den familjära aggregeringen av RBD och dess kärnegenskaper, eftersom den kliniska fenotypen relaterad till iRBD kanske inte har dykt upp i den yngre befolkningen (t. avkomma) vid baslinjen. Det är rimligt att förvänta sig en högre frekvens av definitiv iRBD, vilket bekräftas av vPSG (inklusive PSG-övervakningssystem för hemmabruk) i FDR:erna och en starkare familjeaggregation i denna 7-åriga framtida uppföljning. För det andra, även om ett fåtal prospektiva studier har föreslagit progressionen hos vissa prodromala skapare av tidig PD i iRBD, finns det en brist på studier av FDR hos iRBD-patienter. Det är oklart om iRBD-FDR också uppvisar en snabbare progression av dessa potentiella neurodegenerativa markörer när det gäller frekvens och svårighetsgrad, vilket kan förutsäga uppkomsten av definitiva RBD och neurodegenerativa sjukdomar. I dessa avseenden behövs prospektiva studier med en regelbunden och adekvat uppföljningstid för att optimalt kartlägga progressionen och utvecklingen av prodromala markörer, uppkomsten av RBD och neurodegenerativa sjukdomar. Slutligen är andra markörer (såsom fysisk aktivitet och dygnsrytm och tonisk EMG-aktivitetsnivå), även om de inte ingår i MDS-forskningskriterierna för prodromal PD, tillförlitligt associerade med PD eller andra neurodegenerativa sjukdomar. I detta avseende är det också intressant att undersöka om dessa indikatorer dessutom kommer att förutsäga utvecklingen av PD och relaterade markörer.