Progressiefollow-up van de eerstegraads familieleden van patiënten met REM-slaapgedragsstoornis

Idiopathische RBD (iRBD) als een specifieke prodromale marker van α-synucleinopathie Rapid Eye Movement (REM) slaapgedragsstoornis (RBD) is een parasomnie die wordt gekenmerkt door abnormale gedragsmanifestaties en het verlies van spieratonie tijdens de REM-slaap (d.w.z. REM-slaap zonder atonie, RSWA). Steeds meer bewijs suggereert dat iRBD een integraal onderdeel is van de progressie van neurodegeneratie door α-synucleinopathie, waaronder de ziekte van Parkinson (PD), dementie met Lewy-lichaampjes en atrofie van meerdere systemen. Een recente meta-analyse heeft samengevat dat meer dan 95% van de patiënten met iRBD uiteindelijk na 14 jaar follow-up neurodegeneratieve ziekten zouden ontwikkelen. Patiënten met iRBD hebben een verhoogde prevalentie van andere niet-motorische symptomen (of prodromale markers) die nauw verband houden met de ziekte van Parkinson, waaronder autonome disfunctie, reukverlies, stoornissen in het kleurenzien, neurocognitieve stoornissen, neuroimaging van dopaminedisfunctie, slaperigheid overdag en psychiatrische stoornissen. Bovendien is uit een reeks onderzoeken gebleken dat deze markers mogelijk een hoger risico met zich meebrengen op het ontwikkelen van toekomstige neurodegeneratieve ziekten bij patiënten met iRBD. De integratie van deze risicofactoren en biomarkers zou de voorspellende waarde van toekomstige neurodegeneratie aanzienlijk kunnen verbeteren. In dit verband heeft de International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) in 2015 onderzoekscriteria voor prodromale Parkinson voorgesteld (en in 2019 geactualiseerd). De MDS-onderzoekscriteria combineren schattingen van het achtergrondrisico (omgevingsrisicofactoren en genetische bevindingen) en resultaten van het testen van diagnostische markers om de waarschijnlijkheid van prodromale Parkinson te schatten.

Volgens de MDS-criteria bezit PSG-bevestigde iRBD de hoogste waarschijnlijkheidsratio van de waarschijnlijkheid van PD (positieve waarschijnlijkheidsratio van 130) onder alle risicofactoren en biomarkers. Met andere woorden: iRBD is het ideale model waarin al deze risicofactoren en biomarkers die verband houden met neurodegeneratie in prospectieve studies kunnen worden getest. Uit een recent onderzoek is gebleken dat 74% van de iRBD-patiënten voldeed aan de MDS-criteria voor waarschijnlijke prodromale Parkinson, vergeleken met 0,3% van de controlepersonen. Een recente prospectieve studie heeft verder ondersteund dat de MDS-onderzoekscriteria voor prodromale Parkinson een veelbelovende indicator zijn om de nieuwe incidentie van α-synucleinopathie bij patiënten met iRBD te voorspellen. Het concept van prodromale RBD verwijst naar de gevallen waarin patiënten zich presenteerden met geïsoleerde RSWA (zonder typische nachtelijke gedragsmanifestaties), of geïsoleerde REM-slaapgerelateerde gedragsgebeurtenissen (inclusief typisch droomuitvoeringsgedrag waarvan wordt aangenomen dat ze optreden tijdens de REM-slaap), en een definitieve diagnose van RBD kon niet worden bevestigd, maar in plaats daarvan wordt een prodromale fase van RBD gesuggereerd.10 Beperkte onderzoeken waarin onze gegevens zijn opgenomen (manuscript in ingediend) hebben gesuggereerd dat zelfs patiënten met prodromale RBD geassocieerd zijn met een hoger risico op neurodegeneratie dan controles. De identificatie van prodromale RBD helpt dus bij de vroege detectie van individuen die risico lopen op neurodegeneratie voor toekomstige ziektemodificerende onderzoeken. Het is echter niet duidelijk of specifieke prodromale markers zich zullen ontwikkelen in het prodromale stadium van RBD, en of het optreden van het prodromale stadium verband houdt met risicofactoren. Het is dus noodzakelijk om de prodromale RBD en de bijbehorende markers prospectief te onderzoeken bij een groep mensen die risico lopen op RBD, bijvoorbeeld de niet-aangedane familieleden van de familiale RBD.

Een paar onderzoeken hebben geprobeerd de progressie en evolutie van risicofactoren en prodromale markers van Parkinson te documenteren bij gezonde proefpersonen, risicopatiënten en patiënten met vroege Parkinson. Er is aangetoond dat het percentage mentalis tonische EMG-activiteit, een voorspeller van de ontwikkeling van neurodegeneratieve ziekten bij iRBD, na 5 jaar significant toeneemt van 30% naar 54% bij patiënten met iRBD. Uit een recent, twee jaar durend prospectief onderzoek naar de progressie van 30 markers die verband houden met vroege Parkinson is gebleken dat slaapproblemen, niet-motorische symptomen en beeldvormingsmetingen in de loop van de tijd aanzienlijk veranderen en kunnen dienen als informatieve markers om de progressie van de Parkinson te kwantificeren. Er is ook aangetoond dat personen met een risico op Parkinson (bijv. GBA-mutatiedragers) kunnen in de loop van de tijd een snellere progressie vertonen van sommige prodromale markers van vroege Parkinson dan gezonde controles. In dit opzicht is het monitoren van de progressie van prodromale markers bij individuen die risico lopen (zoals individuen met een positieve familiegeschiedenis van RBD) relevant, wat kan helpen om het ziekteverloop van de prodromale naar de syndromale fase in kaart te brengen.

Er zijn enkele kennislacunes met betrekking tot familiale aggregatie en progressie van prodromale markers van PD in iRBD. Ten eerste: hoewel de onderzoekers de familiale aggregatie van iRBD hebben bevestigd, was de gemiddelde leeftijd van FDR’s (ongeveer 54 jaar) bij aanvang relatief jonger dan de typische aanvangsleeftijd van iRBD (ongeveer 60 jaar). De tijdige follow-up met een interval van ongeveer zeven jaar zal op het perfecte moment zijn om de familiale aggregatie van RBD en de kernkenmerken ervan te detecteren, aangezien het klinische fenotype gerelateerd aan iRBD mogelijk niet naar voren is gekomen in de jongere bevolking (bijv. nakomelingen) bij aanvang. Het is redelijk om een ​​hoger percentage definitieve iRBD te verwachten, zoals bevestigd door vPSG (inclusief PSG-monitoringsysteem thuis) in de FDR's, en een sterkere familiale aggregatie in deze prospectieve follow-up van zeven jaar. Ten tweede: hoewel enkele prospectieve studies de progressie van sommige prodromale makers van vroege Parkinson bij iRBD hebben gesuggereerd, is er een gebrek aan onderzoek naar FDR's van iRBD-patiënten. Het is onduidelijk of iRBD-FDRs ook een snellere progressie vertonen van deze potentiële neurodegeneratieve markers in termen van frequentie en ernst, wat het begin van definitieve RBD- en neurodegeneratieve ziekten zou kunnen voorspellen. In dit opzicht zijn prospectieve studies met een regelmatige en adequate follow-upduur nodig om de progressie en evolutie van prodromale markers, het ontstaan ​​van RBD en neurodegeneratieve ziekten optimaal in kaart te brengen. Ten slotte worden andere markers (zoals fysieke activiteit en circadiaans ritme en tonisch EMG-activiteitsniveau), ook al zijn ze niet opgenomen in de MDS-onderzoekscriteria voor Prodromale Parkinson, op betrouwbare wijze geassocieerd met Parkinson of andere neurodegeneratieve ziekten. In dit opzicht is het ook interessant om te onderzoeken of deze indicatoren bovendien de progressie van Parkinson en gerelateerde markers zullen voorspellen.