Progresjonsoppfølging av førstegradsslektninger til pasienter med REM søvnatferdsforstyrrelse

Idiopatisk RBD (iRBD) som en spesifikk prodromal markør for α-synukleinopati Rapid eye movement (REM) søvnadferdsforstyrrelse (RBD) er en parasomni preget av unormale atferdsmanifestasjoner og tap av muskelatoni under REM-søvn (dvs. REM-søvn uten atonia, RSWA). Akkumulerende bevis tyder på at iRBD er en integrert del av progresjonen av α-synukleinopati nevrodegenerasjon, inkludert Parkinsons sykdom (PD), demens med Lewy-kropper og multippel systematrofi. En fersk metaanalyse har oppsummert at over 95 % av pasientene med iRBD til slutt vil utvikle nevrodegenerative sykdommer etter 14 års oppfølging. Pasienter med iRBD har en økt forekomst av andre ikke-motoriske symptomer (eller prodromale markører) nært relatert til PD, inkludert autonom dysfunksjon, lukttap, nedsatt fargesyn, nevrokognitiv svekkelse, nevroavbildning av dopamindysfunksjon, søvnighet på dagtid og psykiatriske lidelser. Videre har en serie studier funnet at disse markørene kan gi en høyere risiko for å utvikle fremtidige nevrodegenerative sykdommer hos pasienter med iRBD. Integreringen av disse risikofaktorene og biomarkørene kan i stor grad forbedre den prediktive verdien av fremtidig nevrodegenerasjon. I denne forbindelse foreslo International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) forskningskriterier for prodromal PD i 2015 (og hadde en oppdatering i 2019). MDS-forskningskriteriene kombinerer estimater av bakgrunnsrisiko (miljørisikofaktorer og genetiske funn) og resultater av diagnostisk markørtesting for å estimere sannsynligheten for prodromal PD.

I henhold til MDS-kriteriene har PSG-bekreftet iRBD det høyeste sannsynlighetsforholdet for sannsynligheten for PD (positivt sannsynlighetsforhold på 130) blant alle risikofaktorer og biomarkører. Med andre ord er iRBD den ideelle modellen der alle disse risikofaktorene og biomarkørene knyttet til nevrodegenerasjon kan testes i prospektive studier. Faktisk har en nylig studie funnet at 74 % av iRBD-pasientene oppfylte MDS-kriteriene for sannsynlig prodromal Parkinson sammenlignet med 0,3 % av kontrollene. En fersk prospektiv studie har videre støttet at MDS-forskningskriteriene for prodromal PD som en lovende indikator for å forutsi den nye forekomsten av α-synukleinopati hos pasienter med iRBD. Konseptet med prodromal RBD refererer til tilfellene når pasienter presentert med isolert RSWA (uten typiske nattlige atferdsmanifestasjoner), eller isolerte REM-søvn-relaterte atferdshendelser (inkludert typisk drøm-enactment-atferd som antas å forekomme i REM-søvn), og en sikker diagnose av RBD kunne ikke bekreftes, men i stedet foreslås en prodromal fase av RBD.10 Begrensede studier inkludert våre data (manuskript i innlevering) har antydet at selv pasienter med prodromal RBD er assosiert med en høyere risiko for nevrodegenerasjon enn kontroller. Dermed hjelper identifisering av prodromal RBD tidlig påvisning av individer med risiko for nevrodegenerasjon for fremtidige sykdomsmodifiserende forsøk. Det er imidlertid ikke klart om noen spesifikke prodromale markører vil utvikle seg i prodromalstadiet av RBD, og ​​om forekomsten av prodromalstadiet er assosiert med noen risikofaktorer. Derfor er det nødvendig å prospektivt undersøke prodromal RBD og tilhørende markører i en gruppe mennesker med risiko for RBD, for eksempel de upåvirkede slektningene til den familiære RBD.

Noen få studier har forsøkt å dokumentere progresjon og utvikling av risikofaktorer og prodromale markører for PD hos friske personer, risikopersoner og pasienter med tidlig PD. Det er vist at prosentandelen av mentalistonic EMG-aktivitet, en prediktor for utvikling av nevrodegenerative sykdommer i iRBD, øker betydelig fra 30 % til 54 % hos pasienter med iRBD etter 5 år. En nylig 2-årig prospektiv studie som undersøkte progresjonen av 30 markører relatert til tidlig PD, har funnet at søvnproblemer, ikke-motoriske symptomer og bildediagnostikk endrer seg betydelig over tid og kan tjene som informative markører for å kvantifisere progresjonen av PD. Det har også vist seg at personer med risiko for PD (f. GBA-mutasjonsbærere) kan presenteres med en raskere progresjon av noen prodromale markører for tidlig PD over tid enn friske kontroller. I disse forbindelsene er det relevant å overvåke utviklingen av prodromale markører blant utsatte individer (som personer med en positiv familiehistorie med RBD), noe som kan bidra til å kartlegge sykdomsforløpet fra prodromal til syndromfase.

Det er noen kunnskapshull angående familiær aggregering og progresjon av prodromale markører for PD i iRBD. For det første, selv om etterforskerne har bekreftet familiær aggregering av iRBD, var gjennomsnittsalderen for FDR (rundt 54 år) ved baseline relativt yngre enn den typiske aldersdebuten av iRBD (rundt 60 år). Den rettidige oppfølgingen med rundt 7-års intervall vil være på det perfekte tidspunktet for å oppdage den familiære aggregeringen av RBD og dens kjernetrekk ettersom den kliniske fenotypen relatert til iRBD kanskje ikke har dukket opp i den yngre befolkningen (f.eks. avkom) ved baseline. Det er rimelig å forvente en høyere rate av definitivt iRBD som bekreftet av vPSG (inkludert hjemme-PSG-overvåkingssystem) i FDR-ene og en sterkere familiær aggregering i denne 7-årige prospektive oppfølgingen. For det andre, selv om noen få prospektive studier har antydet progresjonen til noen prodromale som forårsaker tidlig PD i iRBD, er det mangel på studier i FDR-er av iRBD-pasienter. Det er uklart om iRBD-FDRs også presenterer med en raskere progresjon av disse potensielle nevrodegenerative markørene når det gjelder frekvens og alvorlighetsgrad, som kan forutsi utbruddet av definitive RBD og nevrodegenerative sykdommer. I disse forbindelsene er det nødvendig med prospektive studier med regelmessig og tilstrekkelig varighet av oppfølging for å kartlegge prodresjonen og utviklingen av prodromale markører, utbruddet av RBD og nevrodegenerative sykdommer optimalt. Til slutt er andre markører (som fysisk aktivitet og døgnrytme og tonisk EMG-aktivitetsnivå), selv om de ikke er inkludert i MDS-forskningskriteriene for prodromal PD, pålitelig assosiert med PD eller andre nevrodegenerative sykdommer. I denne forbindelse er det også interessant å undersøke om disse indikatorene i tillegg vil forutsi progresjonen av PD og relaterte markører.