REM-unikäyttäytymishäiriöstä kärsivien potilaiden ensimmäisen asteen sukulaisten etenemisen seuranta

Idiopaattinen RBD (iRBD) α-synukleinopatian spesifisenä prodromaalisena markkerina Rapid eye movement (REM) -unikäyttäytymishäiriö (RBD) on parasomnia, jolle on tunnusomaista epänormaalit käyttäytymismuodot ja lihasatonian menetys REM-unen aikana (ts. REM-uni ilman atoniaa, RSWA). Kertyvä näyttö viittaa siihen, että iRBD on olennainen osa α-synukleinopatian neurodegeneraation etenemistä, mukaan lukien Parkinsonin tauti (PD), dementia Lewyn kappaleiden kanssa ja monisysteeminen atrofia. Äskettäisessä meta-analyysissä on tehty yhteenveto, että yli 95 %:lle iRBD-potilaista kehittyy lopulta hermostoa rappeuttavia sairauksia 14 vuoden seurannan jälkeen. iRBD:tä sairastavilla potilailla on lisääntynyt muiden ei-motoristen oireiden (tai prodromaalisten merkkien) esiintyvyys, jotka liittyvät läheisesti PD:hen, mukaan lukien autonominen toimintahäiriö, hajunmenetys, värinäön heikkeneminen, neurokognitiivinen heikentyminen, dopamiinin toimintahäiriön hermokuvaus, päiväunisuus ja psykiatriset häiriöt. Lisäksi useissa tutkimuksissa on havaittu, että nämä markkerit voivat lisätä riskiä kehittää tulevia neurodegeneratiivisia sairauksia potilailla, joilla on iRBD. Näiden riskitekijöiden ja biomarkkerien yhdistäminen voisi parantaa suuresti tulevan hermoston rappeutumisen ennustetta. Tältä osin International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) ehdotti tutkimuskriteerejä prodromaaliselle PD:lle vuonna 2015 (ja päivitettiin vuonna 2019). MDS-tutkimuksen kriteerit yhdistävät arviot taustariskistä (ympäristöriskitekijät ja geneettiset löydökset) ja diagnostisten markkeritestien tulokset arvioimaan prodromaalisen PD:n todennäköisyyttä.

MDS-kriteerien mukaan PSG-vahvistetulla iRBD:llä on suurin todennäköisyyssuhde PD:n todennäköisyyteen (positiivinen todennäköisyyssuhde 130) kaikista riskitekijöistä ja biomarkkereista. Toisin sanoen iRBD on ihanteellinen malli, jossa kaikkia näitä neurodegeneraatioon liittyviä riskitekijöitä ja biomarkkereita voidaan testata tulevaisuuden tutkimuksissa. Äskettäisessä tutkimuksessa on tosiaankin havaittu, että 74 % iRBD-potilaista täytti MDS-kriteerit todennäköisen prodromaalisen Parkinsonin taudin osalta verrattuna 0,3 %:iin kontrolleista. Eräs äskettäinen prospektiivinen tutkimus on lisäksi tukenut sitä, että MDS-tutkimuskriteerit prodromaaliselle PD:lle lupaavana indikaattorina ennustamaan α-synukleinopatian uutta ilmaantuvuutta potilailla, joilla on iRBD. Prodromaalisen RBD:n käsite viittaa tapauksiin, joissa potilailla on yksittäisiä RSWA-oireita (ilman tyypillisiä yöllisiä käyttäytymisilmiöitä) tai yksittäisiä REM-uneen liittyviä käyttäytymistapahtumia (mukaan lukien tyypilliset unen toteuttamiskäyttäytymiset, joiden oletetaan esiintyvän REM-unessa) ja varmaa RBD-diagnoosia ei voitu vahvistaa, mutta sen sijaan ehdotetaan RBD:n prodromaalista vaihetta.10 Rajoitetut tutkimukset, mukaan lukien tietomme (käsikirjoitus toimitettuna), ovat ehdottaneet, että jopa potilailla, joilla on prodromaalinen RBD, liittyy suurempi hermoston rappeutumisen riski kuin kontrolleilla. Siten prodromaalisen RBD:n tunnistaminen auttaa havaitsemaan varhaisessa vaiheessa yksilöt, joilla on hermoston rappeutumisen riski tulevia sairautta modifioivia tutkimuksia varten. Ei kuitenkaan ole selvää, etenevätkö tietyt prodromaaliset markkerit RBD:n prodromaalisessa vaiheessa ja liittyykö prodromaalisen vaiheen esiintyminen mihinkään riskitekijöihin. Siten on välttämätöntä tutkia prodromaalisia RBD:tä ja niihin liittyviä markkereita ihmisryhmässä, jolla on riski RBD:lle, esimerkiksi perhe-RBD:n vahingoittumattomilla sukulaisilla.

Muutamat tutkimukset ovat yrittäneet dokumentoida PD:n riskitekijöiden ja prodromaalisten merkkiaineiden etenemistä ja kehittymistä terveillä henkilöillä, riskiryhmissä ja potilailla, joilla on varhainen PD. On osoitettu, että mentalis tonic EMG-aktiivisuuden prosenttiosuus, joka ennustaa hermostoa rappeuttavien sairauksien kehittymistä iRBD:ssä, kasvaa merkittävästi 30 prosentista 54 prosenttiin potilailla, joilla on iRBD 5 vuoden kuluttua. Äskettäisessä kaksivuotisessa prospektiivitutkimuksessa, jossa tutkittiin 30 varhaiseen PD:hen liittyvän markkerin etenemistä, havaittiin, että uniongelmat, ei-motoriset oireet ja kuvantamistoimenpiteet muuttuvat merkittävästi ajan myötä ja voivat toimia informatiivisina markkereina PD:n etenemisen kvantifioinnissa. On myös osoitettu, että henkilöt, joilla on PD-riski (esim. GBA-mutaation kantajat) voivat ilmaista joidenkin varhaisen PD:n prodromaalisten markkerien etenemisen ajan myötä nopeammin kuin terveillä kontrolleilla. Tässä suhteessa prodromaalisten merkkien etenemisen seuranta riskihenkilöiden keskuudessa (kuten henkilöiden, joiden suvussa on positiivinen RBD-sairaus) on olennaista, mikä voi auttaa kartoittamaan taudin etenemisen prodromaalisesta oireyhtymävaiheeseen.

Tiedossa on joitakin puutteita iRBD:n PD:n prodromaalisten markkerien perheaggregaatiosta ja etenemisestä. Ensinnäkin, vaikka tutkijat ovat vahvistaneet iRBD:n suvun aggregaation, FDR-potilaiden keski-ikä (noin 54 vuotta) lähtötilanteessa oli suhteellisen nuorempi kuin iRBD:n tyypillinen alkamisikä (noin 60 vuotta). Oikea-aikainen seuranta noin 7 vuoden välein on täydellinen ajoitus RBD:n perheaggregaation ja sen ydinominaisuuksien havaitsemiseksi, koska iRBD:hen liittyvä kliininen fenotyyppi ei ehkä ole ilmaantunut nuoremmassa väestössä (esim. jälkeläiset) lähtötilanteessa. On kohtuullista odottaa korkeampaa iRBD:n määrää, kuten vPSG (mukaan lukien kodin PSG-valvontajärjestelmä) on vahvistanut FDR:issä, ja vahvempaa perheen aggregaatiota tässä 7 vuoden mahdollisessa seurannassa. Toiseksi, vaikka muutamat prospektiiviset tutkimukset ovat ehdottaneet joidenkin varhaisen PD:n prodromaalisten tekijöiden etenemistä iRBD:ssä, iRBD-potilaiden FDR-tutkimuksia ei ole tehty. On epäselvää, esiintyvätkö iRBD-FDR:t myös näiden mahdollisten hermostoa rappeuttavien markkerien nopeampaa etenemistä esiintymistiheyden ja vakavuuden suhteen, mikä voisi ennustaa tiettyjen RBD- ja hermostoa rappeutuvien sairauksien puhkeamista. Tässä suhteessa tarvitaan prospektiivisia tutkimuksia, joissa on säännöllinen ja riittävä seurantajakso, jotta voidaan optimaalisesti kartoittaa prodromaalisten markkerien eteneminen ja kehitys, RBD:n puhkeaminen ja hermostoa rappeuttavat sairaudet. Lopuksi, muut markkerit (kuten fyysinen aktiivisuus ja vuorokausirytmi ja tonic EMG-aktiivisuus), vaikka niitä ei sisällytetä prodromaalisen PD:n MDS-tutkimuksen kriteereihin, liittyvät luotettavasti PD:hen tai muihin hermostoa rappeutuviin sairauksiin. Tältä osin on myös mielenkiintoista tutkia, ennustavatko nämä indikaattorit lisäksi PD:n ja siihen liittyvien merkkiaineiden etenemistä.