Monitorowanie postępu krewnych pierwszego stopnia pacjentów z zaburzeniami zachowania podczas snu REM

Idiopatyczny RBD (iRBD) jako swoisty marker prodromalny α-synukleinopatii. Zaburzenie zachowania podczas snu (RBD), polegające na szybkich ruchach gałek ocznych (REM), to parasomnia charakteryzująca się nieprawidłowymi objawami behawioralnymi i utratą atonii mięśni podczas snu REM (tj. Sen REM bez atonii, RSWA). Coraz liczniejsze dowody sugerują, że iRBD jest integralną częścią postępu neurodegeneracji α-synukleinopatii, w tym choroby Parkinsona (PD), otępienia z ciałami Lewy’ego i zaniku wielonarządowego. W niedawnej metaanalizie podsumowano, że u ponad 95% pacjentów z iRBD po 14 latach obserwacji ostatecznie rozwinie się choroba neurodegeneracyjna. U pacjentów z iRBD częściej występują inne objawy pozamotoryczne (lub markery prodromalne) ściśle związane z chorobą Parkinsona, w tym dysfunkcja autonomiczna, utrata węchu, zaburzenia widzenia barw, zaburzenia neurokognitywne, neuroobrazowanie dysfunkcji dopaminy, senność w ciągu dnia i zaburzenia psychiczne. Co więcej, seria badań wykazała, że ​​markery te mogą zwiększać ryzyko rozwoju chorób neurodegeneracyjnych w przyszłości u pacjentów z iRBD. Integracja tych czynników ryzyka i biomarkerów mogłaby znacznie poprawić wartość predykcyjną przyszłej neurodegeneracji. W tym kontekście Międzynarodowe Towarzystwo Zaburzeń Parkinsona i Ruchu (MDS) zaproponowało w 2015 r. kryteria badawcze dotyczące prodromalnej PD (i zaktualizowano je w 2019 r.). Kryteria badawcze MDS łączą szacunki ryzyka podstawowego (środowiskowe czynniki ryzyka i ustalenia genetyczne) oraz wyniki diagnostycznych testów markerowych w celu oszacowania prawdopodobieństwa prodromalnej PD.

Zgodnie z kryteriami MDS, iRBD potwierdzone przez PSG posiada najwyższy współczynnik prawdopodobieństwa wystąpienia PD (pozytywny współczynnik wiarygodności wynoszący 130) spośród wszystkich czynników ryzyka i biomarkerów. Innymi słowy, iRBD jest idealnym modelem, w którym można przetestować w badaniach prospektywnych wszystkie czynniki ryzyka i biomarkery związane z neurodegeneracją. Rzeczywiście, ostatnie badanie wykazało, że 74% pacjentów z iRBD spełniło kryteria MDS dla prawdopodobnej prodromalnej choroby Parkinsona w porównaniu z 0,3% w grupie kontrolnej. Jedno z niedawnych badań prospektywnych dodatkowo potwierdziło, że kryteria badawcze MDS dotyczące prodromalnej PD są obiecującym wskaźnikiem pozwalającym przewidzieć nową częstość występowania α-synukleinopatii u pacjentów z iRBD. Pojęcie prodromalnego RBD odnosi się do przypadków, gdy u pacjentów zgłasza się izolowany RSWA (bez typowych nocnych objawów behawioralnych) lub izolowane zdarzenia behawioralne związane ze snem REM (w tym typowe zachowania związane z odgrywaniem snów, które, jak się przypuszcza, występują w fazie REM) i nie można potwierdzić jednoznacznej diagnozy RBD, zamiast tego sugeruje się fazę prodromalną RBD.10 Ograniczone badania obejmujące nasze dane (rękopis w przedłożeniu) sugerują, że nawet pacjenci z prodromalnym RBD są powiązani z wyższym ryzykiem neurodegeneracji niż osoby z grupy kontrolnej. Zatem identyfikacja prodromalnego RBD pomaga we wczesnym wykrywaniu osób zagrożonych neurodegeneracją na potrzeby przyszłych badań modyfikujących chorobę. Nie jest jednak jasne, czy w fazie prodromalnej RBD wystąpią progresje jakichkolwiek specyficznych markerów prodromalnych i czy wystąpienie fazy prodromalnej wiąże się z jakimikolwiek czynnikami ryzyka. Dlatego konieczne jest prospektywne zbadanie prodromalnego RBD i powiązanych markerów w grupie osób zagrożonych RBD, na przykład zdrowych krewnych rodzinnego RBD.

W kilku badaniach próbowano udokumentować progresję i ewolucję czynników ryzyka i markerów prodromalnych PD u osób zdrowych, osób z grupy ryzyka i pacjentów z PD we wczesnym stadium. Wykazano, że odsetek mentalistycznej aktywności EMG, będącej predyktorem rozwoju chorób neurodegeneracyjnych w iRBD, po 5 latach znacząco wzrasta z 30% do 54% u pacjentów z iRBD. Niedawne dwuletnie badanie prospektywne oceniające progresję 30 markerów związanych z wczesną chorobą Parkinsona wykazało, że problemy ze snem, objawy pozamotoryczne i wyniki badań obrazowych znacząco zmieniają się w czasie i mogą służyć jako markery informacyjne do ilościowej oceny postępu choroby Parkinsona. Wykazano również, że osoby z grupy ryzyka PD (np. u nosicieli mutacji GBA) może z czasem wykazywać szybszą progresję niektórych markerów prodromalnych wczesnej choroby Parkinsona w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną. W tym względzie istotne jest monitorowanie postępu markerów prodromalnych u osób z grupy ryzyka (takich jak osoby z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku RBD), które może pomóc w mapowaniu przebiegu choroby od fazy prodromalnej do fazy objawowej.

Istnieją pewne luki w wiedzy na temat agregacji rodzinnej i progresji markerów prodromalnych PD w iRBD. Po pierwsze, chociaż badacze potwierdzili rodzinną agregację iRBD, średni wiek FDR (około 54 lata) na początku badania był stosunkowo młodszy niż typowy wiek wystąpienia iRBD (około 60 lat). Terminowa obserwacja, przeprowadzana co około 7 lat, będzie idealnym momentem do wykrycia rodzinnej agregacji RBD i jej podstawowych cech, ponieważ fenotyp kliniczny związany z iRBD mógł nie ujawnić się w populacji młodszego wieku (np. potomstwo) na początku. Rozsądnie jest oczekiwać wyższego odsetka określonego iRBD, co potwierdzono przez vPSG (w tym domowy system monitorowania PSG) w FDR i silniejszej agregacji rodzinnej w tej 7-letniej prospektywnej obserwacji. Po drugie, chociaż kilka badań prospektywnych sugeruje progresję niektórych prodromalnych czynników wczesnej PD w iRBD, brakuje badań dotyczących FDR pacjentów z iRBD. Nie jest jasne, czy iRBD-FDR charakteryzują się również szybszym postępem tych potencjalnych markerów neurodegeneracyjnych pod względem częstotliwości i nasilenia, co mogłoby przewidywać początek określonych RBD i chorób neurodegeneracyjnych. W związku z tym potrzebne są badania prospektywne z regularnym i odpowiednim czasem obserwacji, aby optymalnie mapować postęp i ewolucję markerów prodromalnych, początek RBD i chorób neurodegeneracyjnych. Wreszcie, inne markery (takie jak aktywność fizyczna i rytm dobowy oraz poziom aktywności tonicznego EMG), choć nie są uwzględnione w kryteriach badawczych MDS dla prodromalnej PD, są wiarygodnie powiązane z PD lub innymi chorobami neurodegeneracyjnymi. W tym względzie interesujące jest również zbadanie, czy wskaźniki te będą dodatkowo przewidywać postęp choroby Parkinsona i powiązanych markerów.