Follow-up della progressione dei parenti di primo grado di pazienti con disturbo comportamentale del sonno REM

RBD idiopatico (iRBD) come marcatore prodromico specifico dell'α-sinucleinopatia Il disturbo comportamentale del sonno (RBD) con movimenti oculari rapidi (REM) è una parasonnia caratterizzata da manifestazioni comportamentali anormali e dalla perdita di atonia muscolare durante il sonno REM (ad es. sonno REM senza atonia, RSWA). Prove sempre più numerose suggeriscono che l'iRBD è parte integrante della progressione della neurodegenerazione dell'α-sinucleinopatia, inclusa la malattia di Parkinson (MdP), la demenza a corpi di Lewy e l'atrofia multisistemica. Una recente meta-analisi ha riassunto che oltre il 95% dei pazienti con iRBD svilupperebbe malattie neurodegenerative dopo 14 anni di follow-up. I pazienti con iRBD hanno un'aumentata prevalenza di altri sintomi non motori (o marcatori prodromici) strettamente correlati alla malattia di Parkinson, tra cui disfunzione autonomica, perdita olfattiva, compromissione della visione dei colori, deterioramento neurocognitivo, neuroimaging della disfunzione della dopamina, sonnolenza diurna e disturbi psichiatrici. Inoltre, una serie di studi hanno scoperto che questi marcatori potrebbero conferire un rischio maggiore di sviluppare future malattie neurodegenerative nei pazienti con iRBD. L’integrazione di questi fattori di rischio e biomarcatori potrebbe migliorare notevolmente il valore predittivo della futura neurodegenerazione. A questo proposito, l’International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) ha proposto criteri di ricerca per la PD prodromica nel 2015 (e ha ricevuto un aggiornamento nel 2019). I criteri di ricerca sulle MDS combinano le stime del rischio di fondo (fattori di rischio ambientali e risultati genetici) e i risultati dei test dei marcatori diagnostici per stimare la probabilità della PD prodromica.

Secondo i criteri MDS, l'iRBD confermato da PSG possiede il più alto rapporto di probabilità di PD (rapporto di verosimiglianza positivo di 130) tra tutti i fattori di rischio e biomarcatori. In altre parole, l’iRBD è il modello ideale in cui tutti questi fattori di rischio e biomarcatori legati alla neurodegenerazione possono essere testati in studi prospettici. Infatti, uno studio recente ha rilevato che il 74% dei pazienti con iRBD soddisfaceva i criteri MDS per un probabile Parkinson prodromico rispetto allo 0,3% dei controlli. Un recente studio prospettico ha ulteriormente supportato il fatto che i criteri di ricerca sulle MDS per la PD prodromica siano un indicatore promettente per prevedere la nuova incidenza di α-sinucleinopatia nei pazienti con iRBD. Il concetto di RBD prodromico si riferisce ai casi in cui i pazienti presentano RSWA isolati (senza manifestazioni comportamentali notturne tipiche) o eventi comportamentali isolati correlati al sonno REM (inclusi comportamenti tipici di attuazione dei sogni che si presume avvengano nel sonno REM) e non è stato possibile confermare una diagnosi definitiva di RBD, ma si suggerisce invece una fase prodromica di RBD.10 Studi limitati che includono i nostri dati (manoscritto in presentazione) hanno suggerito che anche i pazienti con RBD prodromico sono associati a un rischio più elevato di neurodegenerazione rispetto ai controlli. Pertanto, l’identificazione dell’RBD prodromico aiuta la diagnosi precoce degli individui a rischio di neurodegenerazione per futuri studi modificanti la malattia. Tuttavia, non è chiaro se eventuali marcatori prodromici specifici progrediranno nello stadio prodromico dell'RBD e se il verificarsi dello stadio prodromico sia associato a eventuali fattori di rischio. Pertanto, è necessario indagare in modo prospettico l'RBD prodromico e i marcatori associati in un gruppo di persone a rischio di RBD, ad esempio i parenti non affetti dell'RBD familiare.

Alcuni studi hanno cercato di documentare la progressione e l’evoluzione dei fattori di rischio e dei marcatori prodromici della malattia di Parkinson in soggetti sani, individui a rischio e pazienti con malattia di Parkinson iniziale. È stato dimostrato che la percentuale di attività EMG tonico mentale, predittore dello sviluppo di malattie neurodegenerative in iRBD, aumenta significativamente dal 30% al 54% nei pazienti con iRBD dopo 5 anni. Un recente studio prospettico di 2 anni che ha esaminato la progressione di 30 marcatori correlati alla malattia di Parkinson precoce ha scoperto che i problemi del sonno, i sintomi non motori e le misure di imaging cambiano significativamente nel tempo e possono servire come marcatori informativi per quantificare la progressione della malattia di Parkinson. È stato inoltre dimostrato che i soggetti a rischio di malattia di Parkinson (ad es. Portatori della mutazione GBA) possono presentare una progressione più rapida nel tempo di alcuni marcatori prodromici della malattia di Parkinson precoce rispetto ai controlli sani. A questo proposito, è pertinente il monitoraggio della progressione dei marcatori prodromici tra gli individui a rischio (come gli individui con una storia familiare positiva di RBD), che può aiutare a mappare il decorso della malattia dalla fase prodromica a quella sindromica.

Esistono alcune lacune nelle conoscenze riguardanti l'aggregazione familiare e la progressione dei marcatori prodromici della malattia di Parkinson nell'iRBD. In primo luogo, sebbene i ricercatori abbiano confermato l’aggregazione familiare dell’iRBD, l’età media dei FDR (circa 54 anni) al basale era relativamente più giovane rispetto all’età tipica di insorgenza dell’iRBD (circa 60 anni). Il follow-up tempestivo a un intervallo di circa 7 anni sarà il momento perfetto per rilevare l'aggregazione familiare di RBD e le sue caratteristiche principali poiché il fenotipo clinico correlato all'iRBD potrebbe non essere emerso nella popolazione di età più giovane (ad es. prole) al basale. È ragionevole aspettarsi un tasso più elevato di iRBD definito come confermato dal vPSG (incluso il sistema di monitoraggio del PSG domiciliare) nei FDR e un'aggregazione familiare più forte in questo follow-up prospettico di 7 anni. In secondo luogo, sebbene alcuni studi prospettici abbiano suggerito la progressione di alcuni fattori prodromici della malattia precoce in iRBD, mancano studi sugli FDR dei pazienti con iRBD. Non è chiaro se gli iRBD-FDR presentino anche una progressione più rapida di questi potenziali marcatori neurodegenerativi in ​​termini di frequenza e gravità, che potrebbe predire l'insorgenza di RBD e malattie neurodegenerative definite. A questo proposito, sono necessari studi prospettici con una durata di follow-up regolare e adeguata per mappare in modo ottimale la progressione e l’evoluzione dei marcatori prodromici, l’insorgenza di RBD e le malattie neurodegenerative. Infine, altri marcatori (come l'attività fisica, il ritmo circadiano e il livello di attività tonica EMG), sebbene non inclusi nei criteri di ricerca sulla MDS per la PD prodromica, sono associati in modo affidabile alla PD o ad altre malattie neurodegenerative. A questo proposito, è anche interessante indagare se questi indicatori possano inoltre predire la progressione della PD e dei relativi marcatori.