Acompanhamento progressivo de parentes de primeiro grau de pacientes com transtorno de comportamento do sono REM

RBD idiopático (iRBD) como um marcador prodrômico específico de α-sinucleinopatia O distúrbio comportamental do sono de movimento rápido dos olhos (REM) (RBD) é uma parassonia caracterizada por manifestações comportamentais anormais e pela perda de atonia muscular durante o sono REM (ou seja, Sono REM sem atonia, RSWA). O acúmulo de evidências sugere que o iRBD é parte integrante da progressão da neurodegeneração da α-sinucleinopatia, incluindo doença de Parkinson (DP), demência com corpos de Lewy e atrofia de múltiplos sistemas. Uma meta-análise recente resumiu que mais de 95% dos pacientes com iRBD acabariam por desenvolver doenças neurodegenerativas após 14 anos de acompanhamento. Pacientes com iRBD apresentam uma prevalência aumentada de outros sintomas não motores (ou marcadores prodrômicos) intimamente relacionados à DP, incluindo disfunção autonômica, perda olfativa, comprometimento da visão de cores, comprometimento neurocognitivo, neuroimagem de disfunção de dopamina, sonolência diurna e distúrbios psiquiátricos. Além disso, uma série de estudos descobriu que estes marcadores podem conferir um risco maior de desenvolvimento de futuras doenças neurodegenerativas em pacientes com iRBD. A integração destes factores de risco e biomarcadores poderia melhorar significativamente o valor preditivo da neurodegeneração futura. Nesse sentido, a International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) propôs critérios de pesquisa para DP prodrômica em 2015 (e teve uma atualização em 2019). Os critérios de pesquisa do MDS combinam estimativas de risco de base (fatores de risco ambientais e descobertas genéticas) e resultados de testes de marcadores diagnósticos para estimar a probabilidade de DP prodrômica.

De acordo com os critérios do MDS, o iRBD confirmado por PSG possui a maior razão de verossimilhança da probabilidade de DP (razão de verossimilhança positiva de 130) entre todos os fatores de risco e biomarcadores. Em outras palavras, o iRBD é o modelo ideal no qual todos esses fatores de risco e biomarcadores relacionados à neurodegeneração podem ser testados em estudos prospectivos. Na verdade, um estudo recente descobriu que 74% dos pacientes com iRBD preenchiam os critérios de SMD para provável Parkinson prodrômico, em comparação com 0,3% dos controles. Um estudo prospectivo recente apoiou ainda que os critérios de pesquisa do MDS para DP prodrômica são um indicador promissor para prever a nova incidência de α-sinucleinopatia em pacientes com iRBD. O conceito de RBD prodrômico refere-se aos casos em que os pacientes apresentavam RSWA isolado (sem manifestações comportamentais noturnas típicas) ou eventos comportamentais isolados relacionados ao sono REM (incluindo comportamentos típicos de encenação de sonhos que se supõe que ocorram no sono REM), e um diagnóstico definitivo de RBD não pôde ser confirmado, mas em vez disso, sugere-se uma fase prodrômica de RBD.10 Estudos limitados, incluindo nossos dados (manuscrito em submissão), sugeriram que mesmo pacientes com RBD prodrômico estão associados a um risco maior de neurodegeneração do que os controles. Assim, a identificação do RBD prodrômico ajuda na detecção precoce dos indivíduos em risco de neurodegeneração para futuros ensaios modificadores da doença. No entanto, não está claro se algum marcador prodrômico específico irá progredir no estágio prodrômico do RBD e se a ocorrência do estágio prodrômico está associada a algum fator de risco. Assim, é necessário investigar prospectivamente o RBD prodrômico e os marcadores associados em um grupo de pessoas em risco de RBD, por exemplo, os parentes não afetados do RBD familiar.

Alguns estudos tentaram documentar a progressão e evolução dos fatores de risco e marcadores prodrômicos da DP em indivíduos saudáveis, indivíduos em risco e pacientes com DP inicial. Foi demonstrado que a porcentagem de atividade EMG mentalis tônica, um preditor do desenvolvimento de doenças neurodegenerativas no iRBD, aumenta significativamente de 30% para 54% em pacientes com iRBD após 5 anos. Um recente estudo prospectivo de 2 anos que examinou a progressão de 30 marcadores relacionados à DP precoce descobriu que problemas de sono, sintomas não motores e medidas de imagem mudam significativamente com o tempo e podem servir como marcadores informativos para quantificar a progressão da DP. Também foi demonstrado que indivíduos em risco de DP (por ex. Portadores da mutação GBA) podem apresentar uma progressão mais rápida de alguns marcadores prodrômicos da DP precoce ao longo do tempo do que controles saudáveis. Nesse sentido, é pertinente monitorar a progressão dos marcadores prodrômicos entre indivíduos em risco (como indivíduos com histórico familiar positivo de RBD), o que pode ajudar a mapear o curso da doença da fase prodrômica para a sindrômica.

Existem algumas lacunas de conhecimento sobre a agregação familiar e a progressão dos marcadores prodrômicos da DP no iRBD. Primeiro, embora os investigadores tenham confirmado a agregação familiar do iRBD, a idade média dos FDRs (cerca de 54 anos) no início do estudo era relativamente mais jovem do que a idade típica de início do iRBD (cerca de 60 anos). O acompanhamento oportuno com intervalo de cerca de 7 anos será o momento perfeito para detectar a agregação familiar de RBD e suas principais características, uma vez que o fenótipo clínico relacionado ao iRBD pode não ter surgido na população de idade mais jovem (por exemplo, descendentes) na linha de base. É razoável esperar uma taxa mais elevada de iRBD definitivo, conforme confirmado pelo vPSG (incluindo o sistema de monitoramento de PSG domiciliar) nos FDRs e uma agregação familiar mais forte neste acompanhamento prospectivo de 7 anos. Em segundo lugar, embora alguns estudos prospectivos tenham sugerido a progressão de alguns criadores prodrômicos de DP precoce em iRBD, há uma falta de estudos em FDRs de pacientes com iRBD. Não está claro se os iRBD-FDRs também apresentam uma progressão mais rápida desses potenciais marcadores neurodegenerativos em termos de frequência e gravidade, o que pode prever o início de RBD definitivo e doenças neurodegenerativas. Nesse sentido, são necessários estudos prospectivos com duração de acompanhamento regular e adequada para mapear de maneira ideal a progressão e evolução dos marcadores prodrômicos, início de RBD e doenças neurodegenerativas. Finalmente, outros marcadores (como atividade física e ritmo circadiano e nível de atividade EMG tônica), embora não estejam incluídos nos critérios de pesquisa do MDS para DP prodrômica, estão associados de forma confiável à DP ou outras doenças neurodegenerativas. A este respeito, também é interessante investigar se estes indicadores irão prever adicionalmente a progressão da DP e marcadores relacionados.