Seguimiento de la progresión de familiares de primer grado de pacientes con trastorno de conducta del sueño REM

RBD idiopático (iRBD) como marcador prodrómico específico de α-sinucleinopatía El trastorno de conducta del sueño (RBD) de movimientos oculares rápidos (REM) es una parasomnia caracterizada por manifestaciones de comportamiento anormales y la pérdida de atonía muscular durante el sueño REM (es decir, Sueño REM sin atonía, RSWA). La evidencia acumulada sugiere que iRBD es una parte integral de la progresión de la neurodegeneración de la α-sinucleinopatía, incluida la enfermedad de Parkinson (EP), la demencia con cuerpos de Lewy y la atrofia multisistémica. Un metaanálisis reciente ha resumido que más del 95% de los pacientes con iRBD eventualmente desarrollarían enfermedades neurodegenerativas después de 14 años de seguimiento. Los pacientes con iRBD tienen una mayor prevalencia de otros síntomas no motores (o marcadores prodrómicos) estrechamente relacionados con la EP, incluida la disfunción autonómica, la pérdida olfativa, la alteración de la visión de los colores, la alteración neurocognitiva, la neuroimagen de la disfunción de la dopamina, la somnolencia diurna y los trastornos psiquiátricos. Además, una serie de estudios han descubierto que estos marcadores podrían conferir un mayor riesgo de desarrollar futuras enfermedades neurodegenerativas en pacientes con iRBD. La integración de estos factores de riesgo y biomarcadores podría mejorar en gran medida el valor predictivo de la neurodegeneración futura. En este sentido, la Sociedad Internacional de Parkinson y Trastornos del Movimiento (MDS) propuso criterios de investigación para la EP prodrómica en 2015 (y tuvo una actualización en 2019). Los criterios de investigación de MDS combinan estimaciones de riesgo de fondo (factores de riesgo ambientales y hallazgos genéticos) y resultados de pruebas de marcadores de diagnóstico para estimar la probabilidad de EP prodrómica.

Según los criterios de MDS, la iRBD confirmada por PSG posee el índice de probabilidad más alto de probabilidad de EP (índice de probabilidad positivo de 130) entre todos los factores de riesgo y biomarcadores. En otras palabras, iRBD es el modelo ideal en el que todos estos factores de riesgo y biomarcadores relacionados con la neurodegeneración se pueden probar en estudios prospectivos. De hecho, un estudio reciente encontró que el 74% de los pacientes con iRBD cumplían los criterios de MDS para probable Parkinson prodrómico en comparación con el 0,3% de los controles. Un estudio prospectivo reciente ha respaldado aún más que los criterios de investigación de MDS para la EP prodrómica son un indicador prometedor para predecir la nueva incidencia de α-sinucleinopatía en pacientes con iRBD. El concepto de RBD prodrómico se refiere a los casos en los que los pacientes presentaron RSWA aislado (sin manifestaciones conductuales nocturnas típicas) o eventos conductuales aislados relacionados con el sueño REM (incluidos comportamientos típicos de representación de sueños que se supone ocurren en el sueño REM), y no se pudo confirmar un diagnóstico definitivo de RBD, sino que se sugiere una fase prodrómica de RBD.10 Estudios limitados que incluyen nuestros datos (manuscrito en presentación) han sugerido que incluso los pacientes con RBD prodrómico se asocian con un mayor riesgo de neurodegeneración que los controles. Por lo tanto, la identificación de RBD prodrómica ayuda a la detección temprana de los individuos en riesgo de neurodegeneración para futuros ensayos de modificación de la enfermedad. Sin embargo, no está claro si algún marcador prodrómico específico progresará en la etapa prodrómica de RBD y si la aparición de la etapa prodrómica está asociada con algún factor de riesgo. Por lo tanto, es necesario investigar prospectivamente el RBD prodrómico y los marcadores asociados en un grupo de personas con riesgo de RBD, por ejemplo, los familiares no afectados del RBD familiar.

Algunos estudios han intentado documentar la progresión y evolución de los factores de riesgo y los marcadores prodrómicos de la EP en sujetos sanos, individuos en riesgo y pacientes con EP temprana. Se ha demostrado que el porcentaje de actividad EMG tónica mental, un predictor del desarrollo de enfermedades neurodegenerativas en iRBD, aumenta significativamente del 30% al 54% en pacientes con iRBD después de 5 años. Un estudio prospectivo reciente de 2 años que examina la progresión de 30 marcadores relacionados con la EP temprana ha encontrado que los problemas del sueño, los síntomas no motores y las medidas de imágenes cambian significativamente con el tiempo y pueden servir como marcadores informativos para cuantificar la progresión de la EP. También se ha demostrado que las personas con riesgo de padecer EP (p. ej. Los portadores de la mutación GBA) pueden presentar una progresión más rápida de algunos marcadores prodrómicos de la EP temprana a lo largo del tiempo que los controles sanos. En este sentido, es pertinente monitorear la progresión de los marcadores prodrómicos entre personas en riesgo (como personas con antecedentes familiares positivos de RBD), lo que puede ayudar a mapear el curso de la enfermedad desde la fase prodrómica a la sindrómica.

Existen algunas lagunas de conocimiento con respecto a la agregación familiar y la progresión de los marcadores prodrómicos de la EP en iRBD. En primer lugar, aunque los investigadores han confirmado la agregación familiar de iRBD, la edad media de los FDR (alrededor de 54 años) al inicio del estudio era relativamente más joven que la edad típica de inicio de iRBD (alrededor de 60 años). El seguimiento oportuno en un intervalo de aproximadamente 7 años será el momento perfecto para detectar la agregación familiar de RBD y sus características principales, ya que el fenotipo clínico relacionado con iRBD puede no haber surgido en la población más joven (p. ej. descendencia) al inicio del estudio. Es razonable esperar una tasa más alta de iRBD definitiva confirmada por vPSG (incluido el sistema de monitoreo de PSG en el hogar) en los FDR y una agregación familiar más fuerte en este seguimiento prospectivo de 7 años. En segundo lugar, aunque algunos estudios prospectivos han sugerido la progresión de algunos creadores prodrómicos de EP temprana en iRBD, faltan estudios en FDR de pacientes con iRBD. No está claro si los iRBD-FDR también presentan una progresión más rápida de estos posibles marcadores neurodegenerativos en términos de frecuencia y gravedad, lo que podría predecir la aparición de RBD y enfermedades neurodegenerativas definidas. En este sentido, se necesitan estudios prospectivos con una duración de seguimiento regular y adecuada para mapear de manera óptima la progresión y evolución de los marcadores prodrómicos, la aparición de RBD y enfermedades neurodegenerativas. Finalmente, otros marcadores (como la actividad física y el ritmo circadiano y el nivel de actividad tónica EMG), aunque no están incluidos en los criterios de investigación de MDS para la EP prodrómica, se asocian de manera confiable con la EP u otras enfermedades neurodegenerativas. En este sentido, también es interesante investigar si estos indicadores predecirán adicionalmente la progresión de la EP y los marcadores relacionados.