Klinická studie regorafenibu u pacientů s předléčeným pokročilým melanomem (RegoMel)

Kritéria pro zařazení:

• 1. ≥ 18 let. 2. Podepsaný písemný informovaný souhlas. 3. Histologicky potvrzený pokročilý melanom, který je buď ve stadiu III (neresekovatelný) nebo ve stadiu IV (metastatický, neresekovatelný). -CTLA-4 protilátky) a PD-1 blokující imunitní kontrolní inhibitory (pembrolizumab, nivolumab nebo jiné experimentální anti-PD-1 protilátky). Progrese onemocnění podle RECIST, verze 1.1 (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) nebo podle kritérií imunitní odpovědi (Wolchok et al, Clin Cancer Res 2009) musí být zdokumentovány během této předchozí léčby. U pacientů s mutovaným melanomem BRAFV600 musela selhat léčba inhibitorem BRAF-(+/-MEK). Pacienti, kteří nebudou schopni takovou léčbu podstoupit, budou považováni za způsobilé, pokud budou splněna všechna ostatní kritéria způsobilosti.

  5. Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze na RECIST, verze 1.1 (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) 6. Interval mezi datem posledního podání předchozí terapie pro melanom a datem náboru:

  1. ≥ 12 týdnů po datu prvního podání a ≥ 3 týdny po datu posledního podání anti-CTLA-4-, PD-1- nebo PD-L1 blokujícího imunitního kontrolního inhibitoru;
  2. ≥ 4 týdny po datu posledního podání chemoterapie (≥ 6 týdnů v případě režimu obsahujícího nitrosmočovinu nebo mitomycin C);

  3. > 14 dní po datu poslední aplikace cílené terapie s inhibicí BRAF/MEK.

     7. Všechny předchozí toxicity související s protinádorovou léčbou (kromě alopecie a laboratorních hodnot uvedených v tabulce 1) a nelékařské léčby (např. chirurgie a radiační terapie) musí být ≤ stupeň 1 závažnosti podle Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 5 (CTCAE verze 5.0; National Cancer Institute (NCI) 2017) v době zápisu.

     8. Pacient musí být schopen polknout a udržet si perorální lék a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.

     9. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před náborem a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu 16 týdnů po poslední dávce studijní léčby.

     10. Muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce 14 dnů před podáním první dávky studované léčby, po celou dobu léčby a 16 týdnů po poslední dávce studijní léčby.

     11. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0, 1 nebo 2 (Oken a kol., Am J Clin Oncol 1982).

     12. Přiměřená základní funkce orgánů, jak je definována v tabulce 1. 13. Negativní proteinurie na měrce nebo 24hodinová proteinurie <1000 mg.

     Kritéria vyloučení:

• 14. Subjekty s uveálním melanomem. 15. Subjekty s klinicky aktivními metastázami v mozku (léze by měly být stabilní a před zařazením do studie by měly být definitivně léčeny stereotaktickým ozařováním, chirurgickým zákrokem nebo terapií gama nožem bez známek progrese onemocnění).

  16. Jakákoli kontraindikace pro celotělové vyšetření 18F-FDG-PET/CT nebo MRI mozku.

  17. Anamnéza jiné malignity. Výjimka: subjekty, které byly 3 roky bez onemocnění (tj. subjekty s druhými malignitami, které jsou indolentní nebo definitivně léčené alespoň před 3 lety) nebo subjekty s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže.

  18. Současné užívání jakýchkoli zakázaných léků. 19. Užívání zkoumaného léku během 28 dnů nebo 5 poločasů (minimálně 14 dnů), podle toho, co je kratší, před náborem.

  20. Jakékoli vážné nebo nestabilní již existující zdravotní stavy (kromě výjimek z malignity specifikovaných výše), psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů.

  21. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Výjimka: budou povoleny subjekty s laboratorním průkazem vyléčené infekce HBV a HCV.

  22. Probíhající infekce CTCAE v5.0 stupeň > 2 vyžadující systémovou léčbu. 23. Žádná antikonvulziva indukující enzymy ≥ 4 týdny před náborem 24. Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

  1. Aktuální LVEF < LLN
  2. QT interval upravený pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce (QTcB) ≥ 480 ms;
  3. Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií. Výjimka: způsobilí jsou jedinci s fibrilací síní kontrolovanou > 30 dní před náborem.
  4. Anamnéza (během 6 měsíců před náborem) akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris) nebo koronární angioplastiky;
  5. Historie hluboké žilní nebo arteriální trombózy nebo CVA posledních 6 měsíců
  6. Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání ≥ II. třídy, jak je definováno směrnicemi New York Heart Association (NYHA);
  7. Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický >140 mmHg a/nebo diastolický >90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou;
  8. Pacienti s intrakardiálními defibrilátory nebo permanentními kardiostimulátory;

  9. Abnormální morfologie srdeční chlopně (≥ stupeň 2; střední ztluštění chlopně) dokumentovaná echokardiogramem (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]).

     25. Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky související se studovanou léčbou, jejich pomocnými látkami a/nebo dimethylsulfoxidem (DMSO).

     26. Ošetřující pacientky.