Клинические испытания регорафениба у пациентов с запущенной меланомой, получавших предварительное лечение (RegoMel)

Критерии включения:

• 1. ≥ 18 лет. 2. Подписанное письменное информированное согласие. 3. Гистологически подтвержденная запущенная меланома стадии III (нерезектабельная) или стадии IV (метастатическая, нерезектабельная). -CTLA-4 антитела) и блокирующие PD-1 ингибиторы иммунных контрольных точек (пембролизумаб, ниволумаб или другие экспериментальные антитела против PD-1). Прогрессирование заболевания по RECIST, версия 1.1 (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) или в соответствии с критериями иммунного ответа (Wolchok et al, Clin Cancer Res 2009) должны быть задокументированы во время этого предшествующего лечения. Пациенты с меланомой с мутацией BRAFV600 должны были иметь неэффективное лечение ингибитором BRAF-(+/-MEK). Пациенты, которые не могут пройти такое лечение, будут считаться подходящими, если все остальные критерии приемлемости выполнены.

  5. Наличие хотя бы одного поддающегося измерению поражения по RECIST, версия 1.1 (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) 6. Интервал между датой последнего введения предшествующей терапии меланомы и датой набора:

  1. ≥ 12 недель после даты первого введения и ≥ 3 недель после даты последнего введения анти-CTLA-4-, PD-1- или PD-L1 блокирующего ингибитора иммунных контрольных точек;
  2. ≥ 4 недель после даты последнего введения химиотерапии (≥ 6 недель в случае схемы, содержащей нитромочевину или митомицин С);

  3. > 14 дней после даты последнего введения таргетной терапии с ингибированием BRAF/MEK.

     7. Все предшествующие токсические эффекты, связанные с противораковым лечением (за исключением алопеции и лабораторных показателей, перечисленных в Таблице 1) и немедикаментозное лечение (например, хирургия и лучевая терапия) должны быть ≤ степени тяжести 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений, версия 5 (CTCAE, версия 5.0; Национальный институт рака (NCI), 2017 г.) на момент регистрации.

     8. Пациент должен быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства, и у него не должно быть никаких клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут изменить всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.

     9. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до набора и согласиться использовать эффективные средства контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 16 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.

     10. Мужчины, имеющие партнершу детородного возраста, должны были либо пройти предшествующую вазэктомию, либо дать согласие на использование эффективной контрацепции за 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата, на протяжении всего периода лечения и в течение 16 недель после последней дозы. лечения исследования.

     11. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2 (Oken et al, Am J Clin Oncol 1982).

     12. Адекватная исходная функция органов, как определено в таблице 1. 13. Отрицательная протеинурия на тест-полоске или 24-часовая протеинурия <1000 мг.

     Критерий исключения:

• 14. Субъекты с увеальной меланомой. 15. Субъекты с клинически активными метастазами в головной мозг (поражения должны быть стабильными и обязательно лечиться стереотаксической лучевой терапией, хирургическим вмешательством или терапией гамма-ножом без признаков прогрессирования заболевания до зачисления).

  16. Наличие противопоказаний к проведению 18F-ФДГ-ПЭТ/КТ всего тела или МРТ головного мозга.

  17. История другого злокачественного новообразования. Исключение: субъекты, которые не болели в течение 3 лет (т. субъекты со вторыми злокачественными новообразованиями, которые вяло или окончательно лечились не менее 3 лет назад) или субъекты с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе.

  18. Текущее использование любых запрещенных препаратов. 19. Принимал исследуемый препарат в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (минимум 14 дней), в зависимости от того, что короче, до набора.

  20. Любые серьезные или нестабильные ранее существовавшие медицинские состояния (кроме исключений злокачественных новообразований, указанных выше), психические расстройства или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.

  21. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС). Исключение: допускаются субъекты с лабораторными данными об отсутствии инфекции HBV и HCV.

  22. Текущая инфекция CTCAE v5.0 Grade > 2, требующая системной терапии. 23. Отсутствие противосудорожных препаратов, индуцирующих ферменты, в течение ≥ 4 недель до набора 24. История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

  1. Текущая ФВ ЛЖ < LLN
  2. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Базетта (QTcB) ≥ 480 мс;
  3. История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий. Исключение: подходят субъекты с мерцательной аритмией, контролируемой в течение > 30 дней до набора.
  4. Наличие в анамнезе (в течение 6 мес до набора) острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию) или коронарной ангиопластики;
  5. История глубоких венозных или артериальных тромбозов или сердечно-сосудистых заболеваний за последние 6 месяцев.
  6. История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности ≥ II класса, как это определено в рекомендациях Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
  7. рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст. и/или диастолическое >90 мм рт.ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией;
  8. Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами или постоянными кардиостимуляторами;

  9. Аномальная морфология сердечного клапана (≥ 2 степени; умеренное утолщение клапана), подтвержденная эхокардиограммой (субъекты с аномалиями 1 степени [т.е. легкая регургитация/стеноз] могут быть включены в исследование).

     25. Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически связанным с исследуемым лечением, их вспомогательными веществами и/или диметилсульфоксидом (ДМСО).

     26. Пациентки, ухаживающие за больными.