Un ensayo clínico de regorafenib en pacientes con melanoma avanzado pretratado (RegoMel)

Criterios de inclusión:

• 1. ≥ 18 años de edad. 2. Consentimiento informado por escrito firmado. 3. Melanoma avanzado confirmado histológicamente en estadio III (irresecable) o estadio IV (metastásico, irresecable) 4. Los sujetos deben haber fracasado en el tratamiento sistémico previo con inhibidores del punto de control inmunitario, incluidos los inhibidores del punto de control inmunitario que bloquean CTLA-4 (ipilimumab u otro anti -anticuerpos CTLA-4) e inhibidores del punto de control inmunitario que bloquean PD-1 (pembrolizumab, nivolumab u otros anticuerpos anti-PD-1 experimentales). Progresión de la enfermedad según RECIST, versión 1.1 (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) o según los criterios de respuesta relacionada con el sistema inmunitario (Wolchok et al, Clin Cancer Res 2009) deben haberse documentado durante este tratamiento previo. Los pacientes con melanoma con mutación BRAFV600 deben haber fracasado en el tratamiento con un inhibidor de BRAF-(+/-MEK). Los pacientes que no puedan someterse a dicho tratamiento se considerarán elegibles si se cumplen todos los demás criterios de elegibilidad.

  5. La presencia de al menos una lesión medible según RECIST, versión 1.1 (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) 6. Intervalo entre la fecha de la última administración de terapia previa para melanoma y la fecha de reclutamiento:

  1. ≥ 12 semanas después de la fecha de la primera administración y ≥ 3 semanas después de la fecha de la última administración de un inhibidor del punto de control inmunitario bloqueante anti-CTLA-4-, PD-1- o PD-L1;
  2. ≥ 4 semanas después de la fecha de la última administración de quimioterapia (≥ 6 semanas en el caso de un régimen que contenga nitrosurea o mitomicina C);

  3. > 14 días después de la fecha de la última administración de terapia dirigida con inhibición de BRAF/MEK.

     7. Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento contra el cáncer (excepto la alopecia y los valores de laboratorio que se enumeran en la Tabla 1) y los tratamientos no médicos (p. cirugía y radioterapia) debe tener una gravedad ≤ Grado 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 5 (CTCAE versión 5.0; Instituto Nacional del Cáncer (NCI) 2017) en el momento de la inscripción.

     8. El paciente debe poder tragar y retener la medicación oral y no debe tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.

     9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al reclutamiento y aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante todo el período de tratamiento y durante las 16 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.

     10. Los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o aceptar usar un método anticonceptivo efectivo desde 14 días antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio, durante todo el período de tratamiento y durante 16 semanas después de la última dosis. de tratamiento del estudio.

     11 Un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2 (Oken et al, Am J Clin Oncol 1982).

     12. Función adecuada de los órganos de referencia como se define en la Tabla 1. 13. Proteinuria negativa en tira reactiva o proteinuria de 24 horas <1000 mg.

     Criterio de exclusión:

• 14. Sujetos con melanoma uveal. 15. Sujetos con metástasis cerebrales clínicamente activas (las lesiones deben ser estables y haber sido definitivamente tratadas con radioterapia estereotáctica, cirugía o terapia con bisturí gamma sin evidencia de progresión de la enfermedad antes de la inscripción).

  16. Cualquier contraindicación para la evaluación mediante 18F-FDG-PET/TC de cuerpo entero o resonancia magnética del cerebro.

  17. Historia de otra malignidad. Excepción: sujetos que han estado libres de enfermedad durante 3 años (es decir, sujetos con segundas neoplasias malignas indolentes o tratadas definitivamente hace al menos 3 años) o sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado.

  18. Uso actual de cualquier medicamento prohibido. 19 Tomado un fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas (mínimo 14 días), lo que sea más corto, antes del reclutamiento.

  20 Cualquier condición médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de malignidad especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otras condiciones que podrían interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.

  21. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Excepción: se permitirán sujetos con evidencia de laboratorio de infección por VHB y VHC eliminada.

  22. Infección en curso CTCAE v5.0 Grado > 2 que requiere terapia sistémica. 23 Sin anticonvulsivos inductores de enzimas durante ≥ 4 semanas antes del reclutamiento 24. Antecedentes o evidencia de riesgo cardiovascular que incluya cualquiera de los siguientes:

  1. FEVI actual < LLN
  2. Un intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Bazett (QTcB) ≥ 480 mseg;
  3. Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales. Excepción: los sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes del reclutamiento son elegibles.
  4. Antecedentes (dentro de los 6 meses anteriores al reclutamiento) de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable) o angioplastia coronaria;
  5. Antecedentes de trombosis arterial o venosa profunda, o ACV en los últimos 6 meses
  6. Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual ≥ Clase II según lo definido por las pautas de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA);
  7. Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mm Hg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva;
  8. Pacientes con desfibriladores intracardíacos o marcapasos permanentes;

  9. Morfología de la válvula cardíaca anormal (≥ grado 2; engrosamiento valvular moderado) documentada por ecocardiograma (los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar en el estudio).

     25. Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o dimetilsulfóxido (DMSO).

     26. Pacientes mujeres que están amamantando.