Una sperimentazione clinica di Regorafenib in pazienti con melanoma avanzato pretrattato (RegoMel)

Criterio di inclusione:

• 1. ≥ 18 anni di età. 2. Consenso informato scritto firmato. 3. Melanoma avanzato istologicamente confermato che sia in stadio III (non resecabile) o stadio IV (metastatico, non resecabile) 4. I soggetti devono aver fallito un precedente trattamento sistemico con inibitori del checkpoint immunitario, inclusi gli inibitori del checkpoint immunitario bloccanti CTLA-4 (ipilimumab o altri anti anti-CTLA-4) e inibitori del checkpoint immunitario bloccanti PD-1 (pembrolizumab, nivolumab o altri anticorpi sperimentali anti-PD-1). Progressione della malattia secondo RECIST, versione 1.1 (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) o per criteri di risposta immunitaria (Wolchok et al, Clin Cancer Res 2009) devono essere stati documentati durante questo trattamento precedente. I pazienti con melanoma con mutazione BRAFV600 devono aver fallito il trattamento con un inibitore BRAF-(+/-MEK). I pazienti che non sono in grado di sottoporsi a tale trattamento saranno considerati idonei se tutti gli altri criteri di ammissibilità sono soddisfatti.

  5. La presenza di almeno una lesione misurabile secondo RECIST, versione 1.1 (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) 6. Intervallo tra la data dell'ultima somministrazione di precedente terapia per melanoma e la data di assunzione:

  1. ≥ 12 settimane dopo la data della prima somministrazione e ≥ 3 settimane dopo la data dell'ultima somministrazione di un inibitore del checkpoint immunitario anti-CTLA-4-, PD-1- o PD-L1 bloccante;
  2. ≥ 4 settimane dopo la data dell'ultima somministrazione di chemioterapia (≥ 6 settimane in caso di regime contenente nitrosurea o mitomicina C);

  3. > 14 giorni dopo la data dell'ultima somministrazione della terapia mirata con inibizione di BRAF/MEK.

     7. Tutte le tossicità correlate a precedenti trattamenti antitumorali (ad eccezione dell'alopecia e dei valori di laboratorio elencati nella Tabella 1) e trattamenti non medici (ad es. chirurgia e radioterapia) deve essere di gravità ≤ Grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 5 (CTCAE versione 5.0; National Cancer Institute (NCI) 2017) al momento dell'arruolamento.

     8. Il paziente deve essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale e non deve presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.

     9. Le donne in eta' fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'arruolamento e accettare di utilizzare una contraccezione efficace per tutto il periodo di trattamento e per 16 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

     10. Gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o accettare di utilizzare una contraccezione efficace da 14 giorni prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio, per tutto il periodo di trattamento e per 16 settimane dopo l'ultima dose del trattamento di studio.

     11. Un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2 (Oken et al, Am J Clin Oncol 1982).

     12. Adeguata funzione d'organo al basale come definita nella Tabella 1. 13. Proteinuria negativa al dipstick o proteinuria delle 24 ore <1000 mg.

     Criteri di esclusione:

• 14. Soggetti con melanoma uveale. 15. - Soggetti con metastasi cerebrali clinicamente attive (le lesioni devono essere stabili e sono state definitivamente trattate con radioterapia stereotassica, chirurgia o terapia gamma knife senza evidenza di progressione della malattia prima dell'arruolamento).

  16. Qualsiasi controindicazione per la valutazione mediante 18F-FDG-PET/TC di tutto il corpo o MRI del cervello.

  17. Storia di un altro tumore maligno. Eccezione: soggetti liberi da malattia da 3 anni (es. soggetti con seconde neoplasie indolenti o trattate definitivamente da almeno 3 anni) o soggetti con anamnesi di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato.

  18. Uso corrente di farmaci proibiti. 19. Assunzione di un farmaco sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (minimo 14 giorni), a seconda di quale sia più breve, prima dell'assunzione.

  20. Eventuali condizioni mediche preesistenti gravi o instabili (a parte le eccezioni di malignità sopra specificate), disturbi psichiatrici o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.

  21. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Eccezione: saranno ammessi soggetti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV e HCV.

  22. Infezione in corso Grado CTCAE v5.0 > 2 che richiede una terapia sistemica. 23. Nessun anticonvulsivante induttore enzimatico per ≥ 4 settimane prima del reclutamento 24. Una storia o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

  1. LVEF attuale < LLN
  2. Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett (QTcB) ≥ 480 msec;
  3. Una storia o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative attuali. Eccezione: sono ammissibili i soggetti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima dell'arruolamento.
  4. Una storia (nei 6 mesi precedenti l'assunzione) di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio o angina instabile) o angioplastica coronarica;
  5. Storia di trombosi venosa profonda o arteriosa o CVA negli ultimi 6 mesi
  6. Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia attuale ≥ Classe II come definita dalle linee guida della New York Heart Association (NYHA);
  7. Trattamento dell'ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva;
  8. Pazienti portatori di defibrillatori intracardiaci o pacemaker permanenti;

  9. Morfologia valvolare cardiaca anormale (≥ grado 2; ispessimento valvolare moderato) documentata dall'ecocardiogramma (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio).

     25. Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati ai trattamenti in studio, ai loro eccipienti e/o al dimetilsolfossido (DMSO).

     26. Pazienti di sesso femminile che allattano.