Un essai clinique du régorafenib chez des patients atteints de mélanome avancé prétraité (RegoMel)

Critère d'intégration:

• 1. ≥ 18 ans. 2. Consentement éclairé écrit signé. 3. Mélanome avancé histologiquement confirmé qui est soit de stade III (non résécable) ou de stade IV (métastatique, non résécable) -CTLA-4), et les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire bloquant PD-1 (pembrolizumab, nivolumab ou d'autres anticorps anti-PD-1 expérimentaux). Progression de la maladie selon RECIST, version 1.1 (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) ou selon les critères de réponse immunitaire (Wolchok et al, Clin Cancer Res 2009) doivent avoir été documentés au cours de ce traitement antérieur. Les patients atteints de mélanome avec mutation BRAFV600 doivent avoir échoué au traitement par un inhibiteur de BRAF-(+/-MEK). Les patients qui ne sont pas en mesure de suivre un tel traitement seront considérés comme éligibles si tous les autres critères d'éligibilité sont remplis.

  5. La présence d'au moins une lésion mesurable selon RECIST, version 1.1 (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) 6. Intervalle entre la date de la dernière administration d'un traitement antérieur pour le mélanome et la date de recrutement :

  1. ≥ 12 semaines après la date de la première administration et ≥ 3 semaines après la date de la dernière administration d'un inhibiteur de point de contrôle immunitaire anti-CTLA-4-, PD-1- ou PD-L1 ;
  2. ≥ 4 semaines après la date de la dernière administration de chimiothérapie (≥ 6 semaines en cas de régime contenant de la nitrosure ou de la mitomycine C) ;

  3. > 14 jours après la date de la dernière administration du traitement ciblé avec inhibition de BRAF/MEK.

     7. Toutes les toxicités liées à un traitement anticancéreux antérieur (à l'exception de l'alopécie et des valeurs de laboratoire indiquées dans le tableau 1) et des traitements non médicaux (par ex. chirurgie et radiothérapie) doit être ≤ Gravité de grade 1 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 5 (CTCAE version 5.0; National Cancer Institute (NCI) 2017) au moment de l'inscription.

     8. Le patient doit être capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne doit présenter aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.

     9. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le recrutement et accepter d'utiliser une contraception efficace pendant toute la période de traitement et pendant 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude.

     10. Les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une contraception efficace à partir de 14 jours avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude, tout au long de la période de traitement et pendant 16 semaines après la dernière dose du traitement de l'étude.

     11. Un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (Oken et al, Am J Clin Oncol 1982).

     12. Fonction organique de base adéquate telle que définie dans le tableau 1. 13. Protéinurie négative sur la bandelette réactive ou protéinurie sur 24 heures < 1 000 mg.

     Critère d'exclusion:

• 14. Sujets atteints de mélanome uvéal. 15. Sujets présentant des métastases cérébrales cliniquement actives (les lésions doivent être stables et avoir été définitivement traitées par radiothérapie stéréotaxique, chirurgie ou thérapie au couteau gamma sans signe de progression de la maladie avant l'inscription).

  16. Toute contre-indication à l'évaluation par 18F-FDG-PET/CT corps entier ou IRM du cerveau.

  17. Antécédents d'une autre tumeur maligne. Exception : sujets sans maladie depuis 3 ans (c'est-à-dire sujets avec des seconds cancers indolents ou définitivement traités depuis au moins 3 ans) ou sujets ayant un antécédent de cancer de la peau non mélanome complètement réséqué.

  18. Utilisation actuelle de tout médicament interdit. 19. Pris un médicament expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (minimum 14 jours), selon la plus courte, avant le recrutement.

  20. Toute condition médicale préexistante grave ou instable (à l'exception des exceptions de malignité spécifiées ci-dessus), des troubles psychiatriques ou d'autres conditions qui pourraient interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou le respect des procédures d'étude.

  21. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Exception : les sujets présentant des preuves en laboratoire d'une infection par le VHB et le VHC éliminée seront autorisés.

  22. Infection en cours CTCAE v5.0 Grade > 2 nécessitant un traitement systémique. 23. Aucun anticonvulsivant inducteur enzymatique pendant ≥ 4 semaines avant le recrutement 24. Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  1. FEVG actuelle < LLN
  2. Un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett (QTcB) ≥ 480 msec ;
  3. Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives. Exception : les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant le recrutement sont éligibles.
  4. Antécédents (dans les 6 mois précédant le recrutement) de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde ou angor instable) ou d'angioplastie coronarienne ;
  5. Antécédents de thrombose veineuse profonde ou artérielle, ou AVC au cours des 6 derniers mois
  6. Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle ≥ Classe II, telle que définie par les directives de la New York Heart Association (NYHA) ;
  7. Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mm Hg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur ;
  8. Patients porteurs de défibrillateurs intracardiaques ou de stimulateurs cardiaques permanents ;

  9. Morphologie anormale de la valve cardiaque (≥ grade 2 ; épaississement valvulaire modéré) documentée par échocardiogramme (les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une régurgitation/sténose légère] peuvent être inclus dans l'étude).

     25. Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés aux traitements à l'étude, à leurs excipients et/ou au diméthylsulfoxyde (DMSO).

     26. Patientes qui allaitent.