Regorafenibin kliininen tutkimus potilailla, joilla on esikäsitelty pitkälle edennyt melanooma (RegoMel)

Sisällyttämiskriteerit:

• 1. ≥ 18 vuotta. 2. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus. 3. Histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt melanooma, joka on joko vaiheen III (ei leikattavissa) tai vaiheen IV (metastaattinen, ei leikattavissa) 4. Koehenkilöiden on täytynyt epäonnistua aikaisemmassa systeemisessä hoidossa immuunitarkistuspisteen estäjillä, mukaan lukien CTLA-4:ää estävät immuunitarkastuspisteen estäjät (ipilimumabi tai muu kokeellinen anti-inhibiittori) -CTLA-4-vasta-aineet) ja PD-1:tä estävät immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät (pembrolitsumabi, nivolumabi tai muut kokeelliset anti-PD-1-vasta-aineet). Taudin eteneminen RECIST-version 1.1 mukaan (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) tai immuunivastekriteerien mukaan (Wolchok et al, Clin Cancer Res 2009) on täytynyt dokumentoida tämän aiemman hoidon aikana. Potilaiden, joilla on BRAFV600-mutanttimelanooma, BRAF-(+/-MEK)-estäjän hoito on täytynyt epäonnistua. Potilaat, jotka eivät voi saada tällaista hoitoa, katsotaan kelpoisiksi, jos kaikki muut kelpoisuusehdot täyttyvät.

  5. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST-versiota 1.1 kohden (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) 6. Aikaväli edellisen melanooman hoidon päivämäärän ja värväyspäivän välillä:

  1. ≥ 12 viikkoa ensimmäisestä antopäivästä ja ≥ 3 viikkoa anti-CTLA-4-, PD-1- tai PD-L1-salpaavan immuunivasteen estäjän viimeisen annon jälkeen;
  2. ≥ 4 viikkoa viimeisen kemoterapian antopäivästä (≥ 6 viikkoa nitrosureaa tai mitomysiini C:tä sisältävän hoito-ohjelman tapauksessa);

  3. > 14 päivää BRAF/MEK-inhibiitolla varustetun kohdennetun hoidon viimeisen annon jälkeen.

     7. Kaikki aiemmat syöpähoitoon liittyvät toksisuudet (paitsi hiustenlähtö ja laboratorioarvot, jotka on lueteltu taulukossa 1) ja ei-lääketieteelliset hoidot (esim. leikkaus ja sädehoito) on oltava ≤ vakavuusasteen 1 haittatapahtumien yleisten termien kriteerien version 5 (CTCAE versio 5.0; National Cancer Institute (NCI) 2017) mukaan ilmoittautumisajankohtana.

     8. Potilaan on kyettävä nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavat lääkkeet, eikä hänellä saa olla kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriötä tai suurta mahalaukun tai suoliston resektiota.

     9. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen työhönottoa, ja heidän on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä koko hoitojakson ajan ja 16 viikon ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

     10. Miehillä, joiden naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, on täytynyt olla joko aiemmin vasektomia tai suostunut käyttämään tehokasta ehkäisyä 14 päivää ennen ensimmäisen tutkimushoidon annosta, koko hoitojakson ajan ja 16 viikon ajan viimeisen annoksen jälkeen. opintohoidosta.

     11. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0, 1 tai 2 (Oken et ai., Am J Clin Oncol 1982).

     12. Taulukossa 1 määritelty riittävä peruselimen toiminta. 13. Negatiivinen proteinuria mittatikulla tai 24 tunnin proteinuria <1000mg.

     Poissulkemiskriteerit:

• 14. Koehenkilöt, joilla on uveal-melanooma. 15. Potilaat, joilla on kliinisesti aktiivisia aivometastaaseja (leesioiden tulee olla stabiileja ja niitä on ehdottomasti hoidettu stereotaktisella sädehoidolla, leikkauksella tai gammaveitsihoidolla ilman merkkejä taudin etenemisestä ennen ilmoittautumista).

  16. Kaikki vasta-aiheet koko kehon 18F-FDG-PET/CT- tai aivojen MRI-tutkimukselle.

  17. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia. Poikkeus: koehenkilöt, jotka ovat olleet taudettomia 3 vuotta (ts. henkilöt, joilla on toinen pahanlaatuinen kasvain, jotka on laitonta tai jotka on hoidettu lopullisesti vähintään 3 vuotta sitten) tai henkilöt, joilla on ollut kokonaan resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä.

  18. Kiellettyjen lääkkeiden nykyinen käyttö. 19. Otettu tutkimuslääke 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (vähintään 14 päivää) sisällä ennen värväystä sen mukaan, kumpi on lyhyempi.

  20. Mikä tahansa vakava tai epävakaa olemassa oleva sairaus (lukuun ottamatta yllä määriteltyjä pahanlaatuisia poikkeuksia), psykiatriset häiriöt tai muut tilat, jotka voivat häiritä potilaan turvallisuutta, tietoon perustuvan suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.

  21. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio. Poikkeus: potilaat, joilla on laboratoriotodistusta HBV- ja HCV-infektiosta, sallitaan.

  22. Jatkuva infektio CTCAE v5.0 Grade > 2, joka vaatii systeemistä hoitoa. 23. Ei entsyymejä indusoivia antikonvulsantteja ≥ 4 viikkoon ennen värväystä 24. Anamnees tai näyttöä sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

  1. Nykyinen LVEF < LLN
  2. QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Bazettin kaavalla (QTcB) ≥ 480 ms;
  3. Anamneesi tai näyttöä nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä. Poikkeus: tutkittavat, joiden eteisvärinä on hallinnassa yli 30 päivää ennen värväystä, ovat kelvollisia.
  4. Anamneesi (6 kuukauden sisällä ennen värväystä) akuutteja sepelvaltimon oireyhtymiä (mukaan lukien sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris) tai sepelvaltimon angioplastia;
  5. Aiempi syvä laskimo- tai valtimotromboosi tai CVA viimeisten 6 kuukauden aikana
  6. Anamneesi tai näyttöä nykyisestä ≥ luokan II kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta New York Heart Associationin (NYHA) ohjeiden mukaisesti;
  7. Hoitoresistentti hypertensio määritellään systoliseksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla;
  8. Potilaat, joilla on sydämensisäinen defibrillaattori tai pysyvä sydämentahdistin;

  9. Epänormaali sydämen läppämorfologia (≥ aste 2; keskiläpän paksuuntuminen), joka on dokumentoitu kaikukardiografialla (tutkimukseen voidaan ottaa koehenkilöt, joilla on asteen 1 poikkeavuuksia [eli lievä regurgitaatio/stenoosi]).

     25. Tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkeaineisiin, jotka ovat kemiallisesti sukua tutkimushoitoihin, niiden apuaineisiin ja/tai dimetyylisulfoksidiin (DMSO).

     26. Hoitavat naispotilaat.