Eine klinische Studie mit Regorafenib bei Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenem Melanom (RegoMel)

Einschlusskriterien:

• 1. ≥ 18 Jahre alt. 2. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung. 3. Histologisch bestätigtes fortgeschrittenes Melanom, das entweder Stadium III (nicht resezierbar) oder Stadium IV (metastasiert, nicht resezierbar) ist -CTLA-4-Antikörper) und PD-1-blockierende Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Pembrolizumab, Nivolumab oder andere experimentelle Anti-PD-1-Antikörper). Krankheitsverlauf nach RECIST, Version 1.1 (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) oder nach immunbezogenen Reaktionskriterien (Wolchok et al, Clin Cancer Res 2009) während dieser vorherigen Behandlung dokumentiert worden sein. Bei Patienten mit BRAFV600-mutiertem Melanom muss die Behandlung mit einem BRAF-(+/-MEK)-Inhibitor fehlgeschlagen sein. Patienten, die sich einer solchen Behandlung nicht unterziehen können, werden als geeignet betrachtet, wenn alle anderen Zulassungskriterien erfüllt sind.

  5. Das Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST, Version 1.1 (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) 6. Intervall zwischen dem Datum der letzten Verabreichung einer vorherigen Melanomtherapie und dem Datum der Rekrutierung:

  1. ≥ 12 Wochen nach dem Datum der ersten Verabreichung und ≥ 3 Wochen nach dem Datum der letzten Verabreichung eines Anti-CTLA-4-, PD-1- oder PD-L1-blockierenden Immun-Checkpoint-Inhibitors;
  2. ≥ 4 Wochen nach dem Datum der letzten Verabreichung der Chemotherapie (≥ 6 Wochen im Falle eines Nitroharnstoff- oder Mitomycin C-haltigen Regimes);

  3. > 14 Tage nach dem Datum der letzten Verabreichung einer zielgerichteten Therapie mit BRAF/MEK-Hemmung.

     7. Alle früheren Toxizitäten im Zusammenhang mit einer Krebsbehandlung (außer Alopezie und Laborwerte, wie in Tabelle 1 aufgeführt) und nicht-medizinische Behandlungen (z. B. Operation und Strahlentherapie) muss zum Zeitpunkt der Registrierung einen Schweregrad von ≤ Grad 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5 (CTCAE Version 5.0; National Cancer Institute (NCI) 2017) aufweisen.

     8. Der Patient muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption beeinträchtigen könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.

     9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Rekrutierung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben und sich bereit erklären, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

     10. Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen sich entweder einer vorherigen Vasektomie unterzogen haben oder zustimmen, ab 14 Tagen vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments während des gesamten Behandlungszeitraums und für 16 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung anzuwenden der Studienbehandlung.

     11. Ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 (Oken et al., Am J Clin Oncol 1982).

     12. Angemessene Ausgangsorganfunktion wie in Tabelle 1 definiert. 13. Negative Proteinurie auf Teststreifen oder 24 Stunden Proteinurie <1000 mg.

     Ausschlusskriterien:

• 14. Probanden mit Aderhautmelanom. fünfzehn. Probanden mit klinisch aktiven Hirnmetastasen (Läsionen sollten stabil sein und definitiv mit stereotaktischer Strahlentherapie, Operation oder Gamma-Knife-Therapie ohne Anzeichen einer Krankheitsprogression vor der Aufnahme behandelt worden sein).

  16. Jede Kontraindikation für die Bewertung durch Ganzkörper-18F-FDG-PET/CT oder MRT des Gehirns.

  17. Anamnese einer anderen Malignität. Ausnahme: Probanden, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind (d.h. Patienten mit Zweitmalignomen, die indolent sind oder vor mindestens 3 Jahren definitiv behandelt wurden) oder Patienten mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Vorgeschichte.

  18. Aktuelle Einnahme verbotener Medikamente. 19. Einnahme eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (mindestens 14 Tage), je nachdem, was kürzer ist, vor der Rekrutierung.

  20. Alle schwerwiegenden oder instabilen Vorerkrankungen (abgesehen von den oben genannten Ausnahmen von Malignität), psychiatrischen Störungen oder anderen Erkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.

  21. Bekannte Infektion mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Ausnahme: Probanden mit Labornachweis einer ausgeheilten HBV- und HCV-Infektion sind zugelassen.

  22. Andauernde Infektion CTCAE v5.0 Grad > 2, die eine systemische Therapie erfordert. 23. Keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva für ≥ 4 Wochen vor der Rekrutierung 24. Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden:

  1. Aktueller LVEF < LLN
  2. Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel (QTcB) ≥ 480 ms;
  3. Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien. Ausnahme: Patienten mit Vorhofflimmern, die > 30 Tage vor der Rekrutierung kontrolliert wurden, sind teilnahmeberechtigt.
  4. Eine Vorgeschichte (innerhalb von 6 Monaten vor der Rekrutierung) von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris) oder Koronarangioplastie;
  5. Geschichte der tiefen venösen oder arteriellen Thrombose oder CVA in den letzten 6 Monaten
  6. Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf eine aktuelle kongestive Herzinsuffizienz ≥ Klasse II gemäß den Richtlinien der New York Heart Association (NYHA);
  7. Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann;
  8. Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren oder permanenten Schrittmachern;

  9. Abnormale Herzklappenmorphologie (≥ Grad 2; mäßige Klappenverdickung), dokumentiert durch Echokardiogramm (Probanden mit Anomalien Grad 1 [d. h. leichte Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden).

     25. Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienbehandlungen, ihren Hilfsstoffen und/oder Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind.

     26. Weibliche Patienten, die stillen.