Een klinisch onderzoek naar regorafenib bij patiënten met een voorbehandeld melanoom in een gevorderd stadium (RegoMel)

Inclusiecriteria:

• 1. ≥ 18 jaar. 2. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming. 3. Histologisch bevestigd melanoom in een gevorderd stadium dat ofwel stadium III (niet operatief) of stadium IV (gemetastaseerd, niet operatief) is 4. Proefpersonen moeten gefaald hebben bij eerdere systemische behandeling met immuuncontrolepuntremmers, waaronder CTLA-4-blokkerende immuuncontrolepuntremmers (ipilimumab of andere experimentele -CTLA-4-antilichamen), en PD-1-blokkerende immuuncontrolepuntremmers (pembrolizumab, nivolumab of andere experimentele anti-PD-1-antilichamen). Progressie van ziekte volgens RECIST, versie 1.1 (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) of volgens immuungerelateerde responscriteria (Wolchok et al, Clin Cancer Res 2009) moeten tijdens deze eerdere behandeling zijn gedocumenteerd. Bij patiënten met BRAFV600-gemuteerd melanoom moet de behandeling met een BRAF-(+/-MEK)-remmer hebben gefaald. Patiënten die een dergelijke behandeling niet kunnen ondergaan, komen in aanmerking als aan alle andere geschiktheidscriteria is voldaan.

  5. De aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie per RECIST, versie 1.1 (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) 6. Interval tussen de datum van de laatste toediening van eerdere therapie voor melanoom en de datum van werving:

  1. ≥ 12 weken na de datum van de eerste toediening en ≥ 3 weken na de datum van de laatste toediening van een anti-CTLA-4-, PD-1- of PD-L1-blokkerende immuuncontrolepuntremmer;
  2. ≥ 4 weken na de datum van de laatste toediening van chemotherapie (≥ 6 weken in het geval van een regime met nitrosurea of ​​mitomycine C);

  3. > 14 dagen na de datum van de laatste toediening van gerichte therapie met BRAF/MEK-remming.

     7. Alle eerdere aan kankerbehandeling gerelateerde toxiciteiten (behalve alopecia en laboratoriumwaarden zoals vermeld in tabel 1) en niet-medische behandelingen (bijv. chirurgie en radiotherapie) moet ≤ graad 1 zijn volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5 (CTCAE versie 5.0; National Cancer Institute (NCI) 2017) op het moment van inschrijving.

     8. De patiënt moet orale medicatie kunnen doorslikken en vasthouden en mag geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen.

     9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de werving en ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de behandelingsperiode en gedurende 16 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

     10. Mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf 14 dagen voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, gedurende de behandelingsperiode en gedurende 16 weken na de laatste dosis van studiebehandeling.

     11. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0, 1 of 2 (Oken et al, Am J Clin Oncol 1982).

     12. Adequate basislijn orgaanfunctie zoals gedefinieerd in tabel 1. 13. Negatieve proteïnurie op dipstick of 24 uur proteïnurie <1000 mg.

     Uitsluitingscriteria:

• 14. Proefpersonen met oogmelanoom. 15. Proefpersonen met klinisch actieve hersenmetastasen (laesies moeten stabiel zijn en zeker zijn behandeld met stereotactische radiotherapie, chirurgie of gammames-therapie zonder bewijs van ziekteprogressie voorafgaand aan inschrijving).

  16. Elke contra-indicatie voor evaluatie door het hele lichaam 18F-FDG-PET/CT of MRI van de hersenen.

  17. Geschiedenis van een andere maligniteit. Uitzondering: proefpersonen die 3 jaar ziektevrij zijn (d.w.z. proefpersonen met tweede maligniteiten die ten minste 3 jaar geleden indolent of definitief zijn behandeld) of proefpersonen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker.

  18. Huidig ​​gebruik van verboden medicatie. 19. Voorafgaand aan de werving binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (minimaal 14 dagen), afhankelijk van welke korter is, een onderzoeksgeneesmiddel hebben ingenomen.

  20. Alle ernstige of onstabiele reeds bestaande medische aandoeningen (afgezien van de hierboven vermelde maligniteitsuitzonderingen), psychiatrische stoornissen of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van onderzoeksprocedures kunnen verstoren.

  21. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Uitzondering: proefpersonen met laboratoriumbewijs van geklaarde HBV- en HCV-infectie zijn toegestaan.

  22. Aanhoudende infectie CTCAE v5.0 Graad > 2 die systemische therapie vereist. 23. Geen enzyminducerende anticonvulsiva gedurende ≥ 4 weken voorafgaand aan rekrutering 24. Een geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

  1. Huidige LVEF < LLN
  2. Een voor hartslag gecorrigeerd QT-interval met behulp van de formule van Bazett (QTcB) ≥ 480 msec;
  3. Een geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën. Uitzondering: proefpersonen met boezemfibrilleren die > 30 dagen voorafgaand aan de werving onder controle waren, komen in aanmerking.
  4. Een geschiedenis (binnen 6 maanden voorafgaand aan rekrutering) van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct of onstabiele angina), of coronaire angioplastiek;
  5. Geschiedenis van diepe veneuze of arteriële trombose of CVA in de afgelopen 6 maanden
  6. Een voorgeschiedenis of bewijs van actueel ≥ Klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de richtlijnen van de New York Heart Association (NYHA);
  7. Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensiva;
  8. Patiënten met intracardiale defibrillatoren of permanente pacemakers;

  9. Abnormale hartklepmorfologie (≥ graad 2; matige klepverdikking) gedocumenteerd door echocardiogram (proefpersonen met graad 1-afwijkingen [d.w.z. milde regurgitatie/stenose] kunnen in onderzoek worden opgenomen).

     25. Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan de onderzoeksbehandelingen, hun hulpstoffen en/of dimethylsulfoxide (DMSO).

     26. Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven.