Um ensaio clínico de regorafenibe em pacientes com melanoma avançado pré-tratado (RegoMel)

Critério de inclusão:

• 1. ≥ 18 anos de idade. 2. Termo de consentimento livre e esclarecido assinado. 3. Melanoma avançado histologicamente confirmado que é estágio III (irressecável) ou estágio IV (metastático, irressecável) 4. Os indivíduos devem ter falhado no tratamento sistêmico anterior com inibidores de checkpoint imunológico, incluindo inibidores de checkpoint imunológico bloqueadores de CTLA-4 (ipilimumab ou outro anti -CTLA-4 anticorpos) e inibidores do ponto de verificação imunológico de bloqueio de PD-1 (pembrolizumabe, nivolumabe ou outros anticorpos anti-PD-1 experimentais). Progressão da doença por RECIST, versão 1.1 (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) ou de acordo com os critérios de resposta imunológica (Wolchok et al, Clin Cancer Res 2009) devem ter sido documentados durante este tratamento anterior. Pacientes com melanoma mutante BRAFV600 devem ter falhado no tratamento com um inibidor BRAF-(+/-MEK). Os pacientes que não puderem se submeter a esse tratamento serão considerados elegíveis se todos os outros critérios de elegibilidade forem atendidos.

  5. A presença de pelo menos uma lesão mensurável por RECIST, versão 1.1 (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) 6. Intervalo entre a data da última administração da terapia anterior para melanoma e a data de recrutamento:

  1. ≥ 12 semanas após a data da primeira administração e ≥ 3 semanas após a data da última administração de um inibidor de checkpoint imunológico bloqueador anti-CTLA-4-, PD-1- ou PD-L1;
  2. ≥ 4 semanas após a data da última administração de quimioterapia (≥ 6 semanas no caso de um regime contendo nitrosureia ou mitomicina C);

  3. > 14 dias após a data da última administração de terapia direcionada com inibição de BRAF/MEK.

     7. Todas as toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento anticâncer (exceto alopecia e valores laboratoriais conforme listado na Tabela 1) e tratamentos não médicos (por exemplo, cirurgia e radioterapia) deve ser ≤ Grau 1 de gravidade de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos versão 5 (CTCAE versão 5.0; National Cancer Institute (NCI) 2017) no momento da inscrição.

     8. O paciente deve ser capaz de engolir e reter a medicação oral e não deve apresentar nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.

     9. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do recrutamento e concordar em usar contracepção eficaz durante todo o período de tratamento e por 16 semanas após a última dose do tratamento do estudo.

     10. Os homens com uma parceira em idade fértil devem ter feito uma vasectomia anterior ou concordar em usar contracepção eficaz desde 14 dias antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo, durante todo o período de tratamento e por 16 semanas após a última dose de tratamento do estudo.

     11. Um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (Oken et al, Am J Clin Oncol 1982).

     12. Função de órgão basal adequada conforme definido na Tabela 1. 13. Proteinúria negativa na vareta ou proteinúria de 24 horas <1000mg.

     Critério de exclusão:

• 14. Sujeitos com melanoma uveal. 15. Indivíduos com metástases cerebrais clinicamente ativas (as lesões devem ser estáveis ​​e ter sido definitivamente tratadas com radioterapia estereotáxica, cirurgia ou terapia com faca gama sem evidência de progressão da doença antes da inscrição).

  16. Qualquer contra-indicação para avaliação por 18F-FDG-PET/CT de corpo inteiro ou RM do cérebro.

  17. História de outra malignidade. Exceção: indivíduos que estiveram livres de doença por 3 anos, (i.e. indivíduos com segunda malignidade que são indolentes ou tratados definitivamente há pelo menos 3 anos) ou indivíduos com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado.

  18. Uso atual de qualquer medicamento proibido. 19. Tomou um medicamento experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (mínimo de 14 dias), o que for menor, antes do recrutamento.

  20. Quaisquer condições médicas pré-existentes graves ou instáveis ​​(além das exceções de malignidade especificadas acima), distúrbios psiquiátricos ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.

  21. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Exceção: indivíduos com evidência laboratorial de infecção por HBV e HCV serão permitidos.

  22. Infecção contínua CTCAE v5.0 Grau > 2 requerendo terapia sistêmica. 23. Sem anticonvulsivantes indutores de enzimas por ≥ 4 semanas antes do recrutamento 24. Uma história ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  1. FEVE atual < LLN
  2. Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett (QTcB) ≥ 480 mseg;
  3. Uma história ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais. Exceção: indivíduos com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes do recrutamento são elegíveis.
  4. História (nos 6 meses anteriores ao recrutamento) de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio ou angina instável) ou angioplastia coronária;
  5. Histórico de trombose arterial ou venosa profunda, ou AVC nos últimos 6 meses
  6. Uma história ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual ≥ Classe II, conforme definido pelas diretrizes da New York Heart Association (NYHA);
  7. Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica >140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva;
  8. Pacientes com desfibriladores intracardíacos ou marcapassos permanentes;

  9. Morfologia anormal da válvula cardíaca (≥ grau 2; espessamento valvular moderado) documentada por ecocardiograma (indivíduos com anormalidades de grau 1 [ou seja, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo).

     25. Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a drogas quimicamente relacionadas aos tratamentos do estudo, seus excipientes e/ou dimetilsulfóxido (DMSO).

     26. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando.