Badanie kliniczne regorafenibu u pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym czerniakiem (RegoMel)

Kryteria przyjęcia:

• 1. ≥ 18 lat. 2. Podpisana świadoma zgoda na piśmie. 3. Potwierdzony histologicznie zaawansowany czerniak w stadium III (nieoperacyjny) lub IV (przerzutowy, nieoperacyjny) 4. Pacjenci musieli przejść wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego, w tym blokującymi CTLA-4 inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego (ipilimumabem lub innymi eksperymentalnymi -CTLA-4) oraz inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego blokujące PD-1 (pembrolizumab, niwolumab lub inne eksperymentalne przeciwciała anty-PD-1). Progresja choroby według RECIST, wersja 1.1 (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) lub zgodnie z kryteriami odpowiedzi immunologicznej (Wolchok i in., Clin Cancer Res 2009) musiało zostać udokumentowane podczas tego wcześniejszego leczenia. Pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600 muszą mieć nieudane leczenie inhibitorem BRAF-(+/-MEK). Pacjenci, którzy nie będą mogli poddać się takiemu leczeniu, zostaną uznani za kwalifikujących się, jeśli zostaną spełnione wszystkie pozostałe kryteria kwalifikacyjne.

  5. Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany według RECIST, wersja 1.1 (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) 6. Odstęp między datą ostatniego podania wcześniejszej terapii czerniaka a datą rekrutacji:

  1. ≥ 12 tygodni od daty pierwszego podania i ≥ 3 tygodnie od daty ostatniego podania inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego blokującego anty-CTLA-4-, PD-1- lub PD-L1;
  2. ≥ 4 tygodnie od daty ostatniego podania chemioterapii (≥ 6 tygodni w przypadku schematu zawierającego nitrozomocznik lub mitomycynę C);

  3. > 14 dni od daty ostatniego podania terapii celowanej z hamowaniem BRAF/MEK.

     7. Wszystkie toksyczności związane z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym (z wyjątkiem łysienia i wyników badań laboratoryjnych wymienionych w Tabeli 1) oraz leczenia niemedycznego (np. chirurgia i radioterapia) muszą mieć nasilenie ≤ stopnia 1 zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 5 (CTCAE wersja 5.0; National Cancer Institute (NCI) 2017) w momencie rejestracji.

     8. Pacjent musi być w stanie połykać i zatrzymywać lek doustny i nie może mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.

     9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rekrutacją i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

     10. Mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą mieć wcześniej wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji od 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, przez cały okres leczenia i przez 16 tygodni po ostatniej dawce leczenia w ramach badania.

     11. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2 (Oken i wsp., Am J Clin Oncol 1982).

     12. Odpowiednia wyjściowa czynność narządów, jak określono w Tabeli 1. 13. Ujemny białkomocz w teście paskowym lub białkomocz dobowy <1000 mg.

     Kryteria wyłączenia:

• 14. Pacjenci z czerniakiem błony naczyniowej oka. 15. Osoby z klinicznie czynnymi przerzutami do mózgu (zmiany powinny być stabilne i zdecydowanie leczone radioterapią stereotaktyczną, zabiegiem chirurgicznym lub terapią nożem gamma bez oznak progresji choroby przed włączeniem).

  16. Wszelkie przeciwwskazania do oceny całego ciała 18F-FDG-PET/CT lub MRI mózgu.

  17. Historia innego nowotworu złośliwego. Wyjątek: pacjenci, którzy byli wolni od choroby przez 3 lata (tj. pacjentów z drugimi nowotworami złośliwymi, które są powolne lub ostatecznie leczonych co najmniej 3 lata temu) lub pacjentów z całkowicie usuniętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie.

  18. Bieżące stosowanie jakichkolwiek zabronionych leków. 19. Przyjął badany lek w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (minimum 14 dni), w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rekrutacją.

  20. Wszelkie poważne lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia (oprócz wyjątków dotyczących nowotworów złośliwych określonych powyżej), zaburzenia psychiczne lub inne stany, które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.

  21. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Wyjątek: osoby z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem HBV i HCV zostaną dopuszczone.

  22. Trwająca infekcja stopnia > 2 wg CTCAE v5.0 wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. 23. Brak leków przeciwdrgawkowych indukujących enzym przez ≥ 4 tygodnie przed rekrutacją 24. Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

  1. Obecna LVEF < DGN
  2. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Bazetta (QTcB) ≥ 480 ms;
  3. Historia lub dowód obecnych klinicznie istotnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu. Wyjątek: kwalifikują się osoby z migotaniem przedsionków kontrolowanym przez > 30 dni przed rekrutacją.
  4. Historia (w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją) ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej) lub angioplastyki wieńcowej;
  5. Historia zakrzepicy żył głębokich lub tętniczych lub CVA w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  6. Historia lub dowód obecnej zastoinowej niewydolności serca ≥ klasy II, zgodnie z wytycznymi New York Heart Association (NYHA);
  7. Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe >140 mmHg i/lub rozkurczowe >90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej;
  8. Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi lub stałymi rozrusznikami serca;

  9. Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (≥ stopnia 2; umiarkowane pogrubienie zastawek) udokumentowana echokardiogramem (pacjenci z nieprawidłowościami stopnia 1 [tj. łagodna niedomykalność/zwężenie] mogą zostać włączeni do badania).

     25. Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie związane z badanymi terapiami, ich substancjami pomocniczymi i/lub sulfotlenkiem dimetylu (DMSO).

     26. Pacjentki karmiące piersią.