A Regorafenib klinikai vizsgálata előre kezelt, előrehaladott melanomában szenvedő betegeknél (RegoMel)

Bevételi kritériumok:

• 1. ≥ 18 éves kor. 2. Aláírt írásos beleegyezés. 3. Szövettanilag igazolt előrehaladott melanoma, amely vagy III. stádiumú (nem reszekálható) vagy IV. stádiumú (metasztatikus, nem reszekálható). 4. Az alanyoknak korábban sikertelennek kell lenniük az immunellenőrzési pont inhibitorokkal végzett szisztémás kezelésben, beleértve a CTLA-4 blokkoló immunellenőrzőpont-gátlókat (ipilimumab vagy más kísérleti anti-ellenőrző) -CTLA-4 antitestek), és a PD-1 blokkoló immunellenőrzési pont gátlók (pembrolizumab, nivolumab vagy más kísérleti anti-PD-1 antitestek). A betegség progressziója a RECIST 1.1-es verziója szerint (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) vagy az immunrendszerrel kapcsolatos válaszkritériumok alapján (Wolchok és mtsai, Clin Cancer Res 2009) dokumentálni kell az előzetes kezelés során. A BRAFV600 mutáns melanomában szenvedő betegek BRAF-(+/-MEK) gátlóval végzett kezelésének sikertelennek kell lennie. Azok a betegek, akik nem vehetnek részt ilyen kezelésben, akkor minősülnek jogosultnak, ha az összes többi alkalmassági feltétel teljesül.

  5. Legalább egy mérhető lézió jelenléte RECIST 1.1-es verziónként (Eisenhauer et al. Eur J Cancer 2009) 6. A melanoma korábbi kezelésének utolsó beadása és a felvétel időpontja közötti időköz:

  1. ≥ 12 héttel az első beadás dátumát követően és ≥ 3 héttel az anti-CTLA-4-, PD-1- vagy PD-L1 blokkoló immunellenőrzési pont inhibitor utolsó beadása után;
  2. ≥ 4 hét a kemoterápia utolsó beadása után (≥ 6 hét nitrozureát vagy mitomicin C-t tartalmazó adagolás esetén);

  3. > 14 nappal a BRAF/MEK-gátlásos célzott terápia utolsó beadása után.

     7. Minden korábbi rákellenes kezeléssel összefüggő toxicitás (kivéve az alopeciát és az 1. táblázatban felsorolt ​​laboratóriumi értékeket) és a nem orvosi kezeléseket (pl. műtét és sugárterápia) a beiratkozás időpontjában ≤ 1. súlyossági fokozatúnak kell lennie a nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumok 5. verziója (CTCAE 5.0 verzió; National Cancer Institute (NCI) 2017) szerint.

     8. A betegnek képesnek kell lennie az orális gyógyszer lenyelésére és megtartására, és nem lehetnek klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességei, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar szindróma vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.

     9. A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a felvétel előtt 14 napon belül, és el kell fogadniuk, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 16 hétig.

     10. A fogamzóképes nő partnerrel rendelkező férfiaknak vagy előzőleg vazektómián kellett átesnie, vagy bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálati kezelés első adagjának beadása előtt 14 nappal, a teljes kezelési időszak alatt és az utolsó adag után 16 hétig. a tanulmányi kezelésről.

     11. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0, 1 vagy 2 (Oken és mtsai, Am J Clin Oncol 1982).

     12. Megfelelő kiindulási szervműködés az 1. táblázatban meghatározottak szerint. 13. Negatív proteinuria a mérőpálcán vagy 24 órás proteinuria <1000mg.

     Kizárási kritériumok:

• 14. Uvealis melanomában szenvedő alanyok. 15. Klinikailag aktív agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok (a sérüléseknek stabilnak kell lenniük, és határozottan sztereotaxiás sugárterápiával, műtéttel vagy gammakés-terápiával kezelték őket anélkül, hogy a felvétel előtt a betegség progressziójára utaló jelek mutatkoztak volna).

  16. Bármilyen ellenjavallat a teljes test 18F-FDG-PET/CT vagy agy MRI vizsgálatához.

  17. Egy másik rosszindulatú daganat anamnézisében. Kivétel: olyan személyek, akik 3 éve betegségmentesek (pl. másodlagos rosszindulatú daganatos betegek, amelyeket legalább 3 éve indolens vagy véglegesen kezeltek), vagy olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében teljesen reszekált, nem melanómás bőrrák szerepel.

  18. Tiltott gyógyszerek jelenlegi használata. 19. Vizsgálati gyógyszert 28 napon belül vagy 5 felezési időn belül (minimum 14 nap) vett be, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a toborzás előtt.

  20. Bármilyen súlyos vagy instabil, már meglévő egészségügyi állapot (eltekintve a fent meghatározott rosszindulatú kivételektől), pszichiátriai rendellenességek vagy egyéb olyan állapotok, amelyek befolyásolhatják az alany biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.

  21. Ismert humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés. Kivétel: engedélyezettek azok az alanyok, akiknél a HBV és HCV fertőzés laboratóriumi bizonyítékai vannak.

  22. Folyamatos fertőzés CTCAE v5.0 Grade > 2, amely szisztémás terápiát igényel. 23. Nem voltak enzimindukáló antikonvulzív szerek ≥ 4 hétig a toborzás előtt 24. A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét:

  1. Jelenlegi LVEF < LLN
  2. A szívfrekvenciára korrigált QT-intervallum a Bazett-képlet alapján (QTcB) ≥ 480 msec;
  3. Jelenlegi klinikailag jelentős kontrollálatlan aritmiák anamnézisében vagy bizonyítékaiban. Kivétel: a felvétel előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő alanyok jogosultak.
  4. A kórelőzményben (a felvételt megelőző 6 hónapon belül) akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust vagy az instabil anginát) vagy koszorúér angioplasztika;
  5. Mélyvénás vagy artériás trombózis vagy CVA az elmúlt 6 hónapban
  6. Jelenlegi ≥ II. osztályú pangásos szívelégtelenség kórtörténete vagy bizonyítéka a New York Heart Association (NYHA) irányelvei szerint;
  7. A kezelésre nem reagáló hipertónia a szisztolés > 140 Hgmm és/vagy a diasztolés > 90 Hgmm vérnyomás, amely vérnyomáscsökkentő kezeléssel nem szabályozható;
  8. Intrakardiális defibrillátorral vagy állandó pacemakerrel rendelkező betegek;

  9. A szívbillentyűk kóros morfológiája (≥ 2. fokozat; mérsékelt billentyűmegvastagodás), amelyet echokardiogram dokumentál (1. fokú rendellenességekkel [azaz enyhe regurgitációval/szűkülettel] rendelkező alanyok is bevihetők a vizsgálatba).

     25. Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció vagy sajátosság a vizsgálati kezelésekhez kémiailag kapcsolódó gyógyszerekkel, azok segédanyagaival és/vagy dimetil-szulfoxiddal (DMSO) szemben.

     26. Ápoló nőbetegek.