Onvansertib + paklitaxel v TNBC

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený invazivní karcinom prsu s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním, včetně zánětlivého karcinomu prsu
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený triple negativní karcinom prsu (definovaný jako ER ≤ 10 %, PR ≤ 10 %, Her-2-neu negativní podle pokynů ASCO/CAP 2018: 0-1+ podle IHC nebo FISH-negativní)
• Současná endokrinní léčba nebude povolena u pacientů s ER/PR ≥ 1 %
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Subjekty musí být informovány o výzkumné povaze této studie a musí podepsat a dát písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními a federálními směrnicemi
• Subjekt nedostává žádnou jinou léčbu rakoviny. Subjekty účastnící se průzkumů nebo pozorovacích studií jsou povoleny.
• Subjekty s léčenými metastázami v mozku, které jsou stabilní při zobrazování po dobu alespoň čtyř týdnů před registrací a kteří jsou mimo terapii steroidy, jsou způsobilí. Subjekty s malými, asymptomatickými náhodnými metastázami v mozku, které nevyžadují okamžitou léčbu, včetně steroidů, jsou také způsobilé.

• Pro muže nebo ženu ve fertilním věku (WOCBP): Musí souhlasit s používáním antikoncepce nebo přijmout opatření k zabránění otěhotnění během studie a po dobu 180 dnů poslední dávky jakéhokoli studovaného léku.

  • Adekvátní antikoncepce je definována takto:

    • Úplná opravdová abstinence.
    • Důsledné a správné používání jedné z následujících metod antikoncepce:
  • Mužský partner, který je sterilní před vstupem ženských subjektů do studie a je jediným sexuálním partnerem pro tuto pacientku.
  • Nitroděložní tělísko (IUD) s dokumentovanou mírou selhání nižší než 1 % ročně.

• WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 5 dnů před zápisem.

  -- WOCBP zahrnuje jakoukoli ženu, která prodělala menarche a která neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo není postmenopauzální (definovaná jako amenorea > 12 po sobě jdoucích měsíců); nebo ženy s prokázaným sérovým folikuly stimulujícím hormonem (FSH) v postmenopauzální hladině podle laboratorní referenční hladiny. Dokonce i ženy, které používají perorální, implantované nebo injekční antikoncepční hormony nebo mechanické produkty, jako je nitroděložní tělísko nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicidy), aby zabránily otěhotnění nebo praktikují abstinenci nebo kde je partner sterilní (např. být v plodném věku.

• Musí mít přijatelnou orgánovou funkci, jak je podrobně popsáno níže:

  • leukocyty ≥3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institucionální ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 ULN nebo clearance kreatininu > 50 ml/min, jak je počítáno podle Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas s poskytnutím vzorku krve pro konkrétní korelativní testy

Kritéria vyloučení:

• Protinádorová chemoterapie nebo biologická léčba podávaná během 21 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léku.
• Paliativní radiační terapie ≤ 2 týdny od zařazení.
• >3 linie chemoterapie pro metastatické onemocnění ve fázi 2; žádný limit na předchozí linie v kohortě s eskalací dávky.
• Onemocnění, které relabovalo nebo progredovalo méně než 6 měsíců po poslední expozici jakékoli terapii na bázi taxanu v neoadjuvantní, adjuvantní nebo metastatické léčbě.
• Velký chirurgický zákrok do 6 týdnů před zahájením léčby.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Gastrointestinální (GI) porucha(y), která by podle názoru výzkumníka významně bránila vstřebávání perorálního činidla (např. střevní okluze, aktivní Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, rozsáhlá resekce žaludku a tenkého střeva).
• Neschopnost nebo neochota spolknout studovaný lék.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, klinicky významné nehojící se nebo hojící se rány, symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) třídy II nebo vyšší podle funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA), nestabilní angina pectoris, klinicky významná srdeční arytmie, významné plicní onemocnění (dušnost v klidu nebo mírná námaha), nekontrolovaná infekce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie.
• Známá aktivní infekce COVID-19 nebo virem lidské imunodeficience (HIV), s měřitelným virovým titrem a/nebo aktivní infekce hepatitidou B nebo C (vhodní jsou jedinci, kteří byli imunizováni virem hepatitidy B (HBV); jedinci s HIV a Vhodné jsou počty CD4+ T-buněk (CD4+) ≥ 350 buněk/ul, způsobilí jsou jedinci se zavedenou ART po dobu alespoň čtyř týdnů, kteří mají před zařazením virovou nálož HIV nižší než 400 kopií/ml.
• Klinicky významný ascites nebo pleurální výpotek.
• Známá přecitlivělost na paklitaxel.
• Periferní neuropatie 2. nebo vyššího stupně.
• Subjekty s anamnézou jiných malignit kromě: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in-situ rakoviny děložního čípku nebo jiných solidních nádorů léčených bez známek onemocnění po dobu > 2 let.
• Jakýkoli aktivní chorobný stav, který by učinil protokolární léčbu nebezpečnou nebo narušil schopnost pacienta dostávat studovaný lék.
• QT interval s Fridericiovou korekcí (QTcF) > 480 milisekund (Vandenberk 2016). QTcF by se mělo vypočítat jako aritmetický průměr QTcF na trojím EKG. V případě potenciálně opravitelných příčin prodloužení QT intervalu (např. léky, hypokalemie) lze trojité EKG jednou zopakovat během screeningu a tento výsledek lze použít ke stanovení způsobilosti.
• Plánované současné užívání léků, o kterých je známo, že prodlužují QT/QTc interval.
• Přítomnost rizikových faktorů pro torsade de pointes, včetně rodinné anamnézy syndromu dlouhého QT intervalu nebo nekorigované hypokalémie
• Silné inhibitory/induktory CYP3A4 jsou zakázány