Onvansertib + Paclitaxel nel TNBC

Criterio di inclusione:

• Carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente con malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile, incluso carcinoma mammario infiammatorio
• Carcinoma mammario triplo negativo confermato istologicamente o citologicamente (definito come ER ≤ 10%, PR ≤ 10%, Her-2-neu negativo secondo le linee guida ASCO/CAP 2018: 0-1+ da IHC o FISH-negativo)
• La terapia endocrina concomitante non sarà consentita per i pazienti con ER/PR ≥1%
• Età ≥ 18 anni
• ECOG Performance Status di 0 o 1.
• I soggetti devono essere informati della natura sperimentale di questo studio e devono firmare e dare il consenso informato scritto in conformità con le linee guida istituzionali e federali
• Il soggetto non sta ricevendo nessun'altra terapia antitumorale. Sono ammessi soggetti che partecipano a sondaggi o studi osservazionali.
• Sono ammissibili i soggetti con metastasi cerebrali trattate che sono stabili all'imaging per almeno quattro settimane prima della registrazione e che non sono in terapia con steroidi. Sono ammissibili anche soggetti con piccole metastasi cerebrali accidentali asintomatiche che non richiedono un trattamento immediato, compresi gli steroidi.

• Per un maschio o una donna in età fertile (WOCBP): deve accettare di utilizzare la contraccezione o adottare misure per evitare la gravidanza durante lo studio e per 180 giorni della dose finale di qualsiasi farmaco in studio.

  • La contraccezione adeguata è definita come segue:

    • Completa vera astinenza.
    • Uso coerente e corretto di uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite:
  • Partner maschio che è sterile prima dell'ingresso nello studio dei soggetti di sesso femminile ed è l'unico partner sessuale per quella paziente di sesso femminile.
  • Dispositivo intrauterino (IUD) con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno.

• Il WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 5 giorni prima dell'arruolamento.

  -- I WOCBP includono qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale) o non sia in postmenopausa (definita come amenorrea > 12 mesi consecutivi); o donne con documentato livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) sierico in postmenopausa secondo il livello di riferimento del laboratorio. Anche le donne che usano ormoni contraccettivi orali, impiantati o iniettabili o prodotti meccanici come uno IUD o metodi di barriera (diaframma, preservativi, spermicidi) per prevenire la gravidanza o praticare l'astinenza o se il partner è sterile (ad es. Vasectomia), dovrebbero essere considerate essere in età fertile.

• Deve avere una funzione d'organo accettabile come descritto di seguito:

  • leucociti ≥3.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN istituzionale
  • creatinina ≤1,5 ​​ULN o clearance della creatinina > 50 ml/minuto come calcolato dall'equazione di Cockcroft-Gault
• Deve avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un modulo di consenso informato scritto per fornire campioni di sangue per analisi correlate specifiche

Criteri di esclusione:

• Chemioterapia antitumorale o terapia biologica somministrata entro 21 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose del farmaco in studio.
• Radioterapia palliativa ≤ 2 settimane dall'arruolamento.
• >3 linee di chemioterapia per malattia metastatica nella porzione di fase 2; nessun limite sulle linee precedenti nella coorte di aumento della dose.
• Malattia che ha avuto una recidiva o è progredita meno di 6 mesi dopo l'ultima esposizione a qualsiasi terapia a base di taxani in ambito neoadiuvante, adiuvante o metastatico.
• Chirurgia maggiore entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento.
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Disturbi gastrointestinali (GI) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, ostacolerebbero in modo significativo l'assorbimento di un agente orale (ad esempio, occlusione intestinale, malattia di Crohn attiva, colite ulcerosa, ampia resezione gastrica e dell'intestino tenue).
• Incapace o riluttante a ingerire il farmaco oggetto dello studio.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, ferite non cicatrizzanti o in via di guarigione clinicamente significative, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) di classe II o superiore secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA), instabile angina pectoris, aritmia cardiaca clinicamente significativa, malattia polmonare significativa (mancanza di respiro a riposo o sforzo lieve), infezione incontrollata o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Infezione attiva nota da COVID-19 o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), con titolo virale misurabile, e/o infezione attiva da epatite B o C (sono idonei i soggetti che hanno avuto un'immunizzazione contro il virus dell'epatite B (HBV); soggetti con HIV e Sono eleggibili conteggi di cellule T CD4+ (CD4+) ≥ 350 cellule/uL; sono eleggibili i soggetti in ART stabilita da almeno quattro settimane e che hanno una carica virale dell'HIV inferiore a 400 copie/mL prima dell'arruolamento).
• Ascite clinicamente significativa o versamenti pleurici.
• Ipersensibilità nota al paclitaxel.
• Neuropatia periferica di grado 2 o superiore.
• - Soggetti con una storia di altri tumori maligni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per> 2 anni.
• Qualsiasi condizione di malattia attiva che renderebbe pericoloso il trattamento del protocollo o comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il farmaco oggetto dello studio.
• Intervallo QT con correzione di Fridericia (QTcF) > 480 millisecondi (Vandenberk 2016). Il QTcF deve essere calcolato come media aritmetica del QTcF su ECG in triplo. Nel caso di cause potenzialmente correggibili del prolungamento dell'intervallo QT (ad es. farmaci, ipokaliemia), l'ECG triplicato può essere ripetuto una volta durante lo screening e tale risultato può essere utilizzato per determinare l'idoneità.
• Uso concomitante pianificato di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT/QTc.
• Presenza di fattori di rischio per torsione di punta, inclusa una storia familiare di sindrome del QT lungo o ipokaliemia non corretta
• Sono vietati forti inibitori/induttori del CYP3A4