Onvansertib + Paclitaxel I TNBC

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet invasiv brystkreft med uopererbar lokalt avansert eller metastatisk sykdom, inkludert inflammatorisk brystkreft
• Histologisk eller cytologisk bekreftet trippel negativ brystkreft (definert som ER ≤ 10 %, PR ≤ 10 %, Her-2-neu negativ i henhold til ASCO/CAP 2018 retningslinjer: 0-1+ av IHC eller FISH-negativ)
• Samtidig endokrin behandling vil ikke være tillatt for pasienter med ER/PR ≥1 %
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Forsøkspersonene må informeres om den undersøkende karakteren til denne studien og må signere og gi skriftlig informert samtykke i samsvar med institusjonelle og føderale retningslinjer
• Personen mottar ikke annen kreftbehandling. Emner som deltar i undersøkelser eller observasjonsstudier er tillatt.
• Personer med behandlede hjernemetastaser som er stabile på bildediagnostikk i minst fire uker før registrering og som ikke har steroidbehandling er kvalifisert. Personer med små, asymptomatiske tilfeldige hjernemetastaser som ikke krever umiddelbar behandling, inkludert steroider, er også kvalifisert.

• For en mann eller en kvinne i fertil alder (WOCBP): Må godta å bruke prevensjon eller iverksette tiltak for å unngå graviditet under studien og i 180 dager etter den endelige dosen av ethvert studielegemiddel.

  • Adekvat prevensjon er definert som følger:

    • Fullstendig ekte avholdenhet.
    • Konsekvent og korrekt bruk av en av følgende prevensjonsmetoder:
  • Mannlig partner som er steril før de kvinnelige forsøkspersonene ble med i studien og er den eneste seksuelle partneren for den kvinnelige pasienten.
  • Intrauterin enhet (IUD) med en dokumentert feilrate på mindre enn 1 % per år.

• WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 5 dager før påmelding.

  -- WOCBP inkluderer alle kvinner som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal (definert som amenoré > 12 påfølgende måneder); eller kvinner med dokumentert serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausalt nivå i henhold til laboratoriereferansenivå. Selv kvinner som bruker orale, implanterte eller injiserbare prevensjonshormoner eller mekaniske produkter som spiral eller barrieremetoder (diafragma, kondomer, spermicider) for å forhindre graviditet eller praktisere avholdenhet eller hvor partneren er steril (f.eks. vasektomi), bør vurderes å være av fruktbar potensial.

• Må ha akseptabel organfunksjon som beskrevet nedenfor:

  • leukocytter ≥3000/mcL
  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • blodplater ≥100 000/mcL
  • hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • total bilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institusjonell ULN
  • kreatinin ≤1,5 ​​ULN eller kreatininclearance > 50 ml/minutt som beregnet av Cockcroft-Gault-ligningen
• Må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkeskjema for å gi blodprøve(r) for spesifikke korrelative analyser

Ekskluderingskriterier:

• Anti-kreft kjemoterapi eller biologisk terapi administrert innen 21 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før den første dosen av studiemedikamentet.
• Palliativ strålebehandling ≤ 2 uker fra innskrivning.
• >3 linjer med kjemoterapi for metastatisk sykdom i fase 2-delen; ingen begrensning på tidligere linjer i doseeskaleringskohorten.
• Sykdom som har fått tilbakefall eller progredierte mindre enn 6 måneder etter siste eksponering for taxanbasert behandling i neoadjuvant, adjuvant eller metastatisk setting.
• Større operasjon innen 6 uker før behandlingsstart.
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Gastrointestinal (GI) lidelse(r) som, etter etterforskerens oppfatning, betydelig vil hemme absorpsjonen av et oralt middel (f.eks. intestinal okklusjon, aktiv Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, omfattende reseksjon av mage og tynntarm).
• Kan ikke eller vil ikke svelge studiemedisin.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, klinisk signifikante ikke-helende eller helbredende sår, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) klasse II eller høyere i henhold til New York Heart Association (NYHA) funksjonell klassifisering), ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi, betydelig lungesykdom (pustebesvær i hvile eller mild anstrengelse), ukontrollert infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Kjent aktiv infeksjon med COVID-19 eller humant immunsviktvirus (HIV), med målbar viral titer, og/eller aktiv infeksjon med hepatitt B eller C (personer som har hatt en hepatitt B-virus (HBV)-immunisering er kvalifisert; personer med HIV og CD4+ T-celletall (CD4+) ≥ 350 celler/uL er kvalifisert; forsøkspersoner på etablert ART i minst fire uker og har en HIV-virusbelastning på mindre enn 400 kopier/ml før påmelding er kvalifisert).
• Klinisk signifikant ascites eller pleural effusjoner.
• Kjent overfølsomhet overfor paklitaksel.
• Grad 2 eller høyere perifer nevropati.
• Personer med en historie med andre maligniteter unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen eller andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på sykdom i > 2 år.
• Enhver aktiv sykdomstilstand som vil gjøre protokollbehandlingen farlig eller svekke pasientens evne til å motta studiemedisin.
• QT-intervall med Fridericias korreksjon (QTcF) > 480 millisekunder (Vandemberk 2016). QTcF bør beregnes som det aritmetiske gjennomsnittet av QTcF på triplikat EKG. I tilfelle av potensielt korrigerbare årsaker til QT-forlengelse, (f.eks. medisiner, hypokalemi), kan triplikat-EKG-en gjentas én gang under screening, og dette resultatet kan brukes til å bestemme kvalifisering.
• Planlagt samtidig bruk av medisiner som er kjent for å forlenge QT/QTc-intervallet.
• Tilstedeværelse av risikofaktorer for torsade de pointes, inkludert familiehistorie med lang QT-syndrom eller ukorrigert hypokalemi
• Sterke hemmere/induktorer av CYP3A4 er forbudt