Onvansertib + Paclitaxel en TNBC

Criterios de inclusión:

• Cáncer de mama invasivo confirmado histológicamente con enfermedad metastásica o localmente avanzada irresecable, incluido el cáncer de mama inflamatorio
• Cáncer de mama triple negativo confirmado histológica o citológicamente (definido como ER ≤ 10 %, PR ≤ 10 %, Her-2-neu negativo según las pautas ASCO/CAP 2018: 0-1+ por IHC o FISH negativo)
• No se permitirá la terapia endocrina concurrente para pacientes con ER/PR ≥1%
• Edad ≥ 18 años
• Estado de rendimiento ECOG de 0 o 1.
• Los sujetos deben ser informados de la naturaleza de investigación de este estudio y deben firmar y dar su consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y federales.
• El sujeto no está recibiendo ninguna otra terapia contra el cáncer. Se permite la participación de sujetos en encuestas o estudios observacionales.
• Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que son estables en las imágenes durante al menos cuatro semanas antes del registro y que no tienen terapia con esteroides son elegibles. Los sujetos con metástasis cerebrales incidentales asintomáticas pequeñas que no requieren tratamiento inmediato, incluidos los esteroides, también son elegibles.

• Para un hombre o una mujer en edad fértil (WOCBP): debe aceptar usar métodos anticonceptivos o tomar medidas para evitar el embarazo durante el estudio y durante los 180 días posteriores a la dosis final de cualquier fármaco del estudio.

  • La anticoncepción adecuada se define de la siguiente manera:

    • Completa abstinencia verdadera.
    • Uso constante y correcto de uno de los siguientes métodos anticonceptivos:
  • Pareja masculina que es estéril antes de que las mujeres ingresen al estudio y es la única pareja sexual de esa paciente.
  • Dispositivo intrauterino (DIU) con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año.

• WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 5 días anteriores a la inscripción.

  -- WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica (definida como amenorrea > 12 meses consecutivos); o mujeres con hormona estimulante del folículo sérico (FSH) documentada en el nivel posmenopáusico según el nivel de referencia del laboratorio. Incluso las mujeres que usan hormonas anticonceptivas orales, implantadas o inyectables o productos mecánicos como un DIU o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicidas) para prevenir el embarazo o practican la abstinencia o cuando la pareja es estéril (p. ej., vasectomía), se debe considerar estar en edad fértil.

• Debe tener una función orgánica aceptable como se detalla a continuación:

  • leucocitos ≥3.000/mcL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • bilirrubina total ≤1.5 x límite superior normal institucional (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN institucional
  • creatinina ≤1,5 ​​LSN o aclaramiento de creatinina > 50 ml/minuto calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault
• Debe tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un formulario de consentimiento informado por escrito para proporcionar muestras de sangre para ensayos correlativos específicos.

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia contra el cáncer o terapia biológica administrada dentro de los 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Radioterapia paliativa ≤ 2 semanas desde la inscripción.
• >3 líneas de quimioterapia para enfermedad metastásica en la porción de fase 2; sin límite en líneas anteriores en la cohorte de aumento de dosis.
• Enfermedad que ha recaído o progresado menos de 6 meses después de la exposición más reciente a cualquier terapia basada en taxanos en un entorno neoadyuvante, adyuvante o metastásico.
• Cirugía mayor dentro de las 6 semanas previas al inicio del tratamiento.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Trastornos gastrointestinales (GI) que, en opinión del investigador, impedirían significativamente la absorción de un agente oral (p. ej., oclusión intestinal, enfermedad de Crohn activa, colitis ulcerosa, resección gástrica e intestinal extensa).
• No puede o no quiere tragar el fármaco del estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, heridas clínicamente significativas que no cicatrizan o cicatrizan, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (CHF) Clase II o superior según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), inestabilidad angina de pecho, arritmia cardíaca clínicamente significativa, enfermedad pulmonar significativa (dificultad para respirar en reposo o esfuerzo leve), infección no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Infección activa conocida con COVID-19 o Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), con título viral medible, y/o infección activa con hepatitis B o C (los sujetos que han recibido una inmunización contra el virus de la hepatitis B (VHB) son elegibles; los sujetos con VIH y Recuentos de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 células/uL son elegibles; los sujetos en tratamiento antirretroviral establecido durante al menos cuatro semanas y tienen una carga viral de VIH inferior a 400 copias/mL antes de la inscripción son elegibles).
• Ascitis clínicamente significativa o derrames pleurales.
• Hipersensibilidad conocida al paclitaxel.
• Neuropatía periférica de grado 2 o superior.
• Sujetos con antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante > 2 años.
• Cualquier condición de enfermedad activa que haría peligroso el protocolo de tratamiento o afectaría la capacidad del paciente para recibir el fármaco del estudio.
• Intervalo QT con corrección de Fridericia (QTcF) > 480 milisegundos (Vandenberg 2016). El QTcF debe calcularse como la media aritmética del QTcF en ECG por triplicado. En el caso de causas potencialmente corregibles de prolongación del intervalo QT (p. ej., medicamentos, hipopotasemia), el ECG por triplicado se puede repetir una vez durante la selección y ese resultado se puede usar para determinar la elegibilidad.
• Uso concomitante planificado de medicamentos que prolongan el intervalo QT/QTc.
• Presencia de factores de riesgo de torsade de pointes, incluidos antecedentes familiares de síndrome de QT largo o hipopotasemia no corregida
• Se prohíben los inhibidores/inductores fuertes de CYP3A4