Onvanszertib + Paclitaxel TNBC-ben

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt invazív emlőrák nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegséggel, beleértve a gyulladásos emlőrákot
• Szövettani vagy citológiailag igazolt hármas negatív emlőrák (definíció szerint ER ≤ 10%, PR ≤ 10%, Her-2-neu negatív az ASCO/CAP 2018 irányelvei szerint: 0-1+ IHC vagy FISH-negatív)
• Egyidejű endokrin terápia nem engedélyezett olyan betegeknél, akiknél az ER/PR ≥1%
• Életkor ≥ 18 év
• ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.
• Az alanyokat tájékoztatni kell a vizsgálat vizsgálati jellegéről, és alá kell írniuk, és írásos beleegyezést kell adniuk az intézményi és szövetségi irányelveknek megfelelően.
• Az alany nem részesül más rákterápiában. A felmérésekben vagy megfigyeléses vizsgálatokban részt vevő alanyok megengedettek.
• Azok a kezelt alanyok, akiknek agyi áttétjei stabilak a regisztrációt megelőzően legalább négy hétig, és akik nem kaptak szteroidterápiát, jogosultak erre. Azok az alanyok, akiknek kicsi, tünetmentes, véletlenszerű agyi metasztázisai vannak, amelyek nem igényelnek azonnali kezelést, beleértve a szteroidokat is.

• Fogamzóképes korú férfi vagy nő (WOCBP): Fogamzásgátlást kell alkalmazni, vagy intézkedéseket kell hozni a terhesség elkerülése érdekében a vizsgálat ideje alatt és bármely vizsgált gyógyszer végső adagjának 180 napig.

  • A megfelelő fogamzásgátlás meghatározása a következő:

    • Teljes igazi absztinencia.
    • Az alábbi fogamzásgátlási módszerek egyikének következetes és helyes alkalmazása:
  • Férfi partner, aki steril volt a női alanyok vizsgálatba lépése előtt, és az egyetlen szexuális partnere a nőbetegnek.
  • Méhen belüli eszköz (IUD), amelynek dokumentált meghibásodási aránya kevesebb, mint évi 1%.

• A WOCBP-nek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie a beiratkozást megelőző 5 napon belül.

  -- A WOCBP-be minden olyan nő beletartozik, akinél menarche volt, és nem esett át sikeres műtéti sterilizáláson (histerectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy bilaterális oophorectomia) vagy nem posztmenopauzás (amelyet 12 egymást követő hónapnál hosszabb amenorrhoeaként határoznak meg); vagy dokumentált szérum follikulus-stimuláló hormonnal (FSH) rendelkező nők posztmenopauzális szinten a laboratóriumi referenciaszintnek megfelelően. Még azoknál a nőknél is mérlegelni kell, akik orális, beültetett vagy injekciós fogamzásgátló hormonokat vagy mechanikus termékeket, például IUD-t vagy gátló módszereket (rekeszizom, óvszer, spermicid) használnak a terhesség megelőzésére vagy az absztinencia gyakorlására, vagy akiknél a partner steril (pl. vazektómia). fogamzóképes korú legyen.

• Elfogadható szervfunkciókkal kell rendelkeznie az alábbiak szerint:

  • leukociták ≥3000/mcL
  • abszolút neutrofilszám ≥1500/mcL
  • vérlemezkék ≥100 000/mcL
  • hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • összbilirubin ≤1,5 ​​x a normál intézményi felső határérték (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × intézményi ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 ULN vagy kreatinin-clearance > 50 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítva
• Képesnek kell lennie arra, hogy megértse és aláírja az írásos beleegyező nyilatkozatot, amely vérminta(ka)t biztosít bizonyos korrelatív vizsgálatokhoz

Kizárási kritériumok:

• Rákellenes kemoterápia vagy biológiai terápia, amelyet a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 21 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) alkalmaznak.
• Palliatív sugárterápia ≤ 2 hét a felvételtől számítva.
• >3 sor kemoterápia áttétes betegségre a 2. fázisban; nincs korlátozás a dóziseszkalációs kohorsz korábbi soraiban.
• Betegség, amely a legutóbbi, taxánalapú terápia neoadjuváns, adjuváns vagy metasztatikus környezetben történő legutóbbi expozíciója után kevesebb mint 6 hónappal kiújult vagy előrehaladott.
• Nagy műtét a kezelés megkezdése előtt 6 héten belül.
• Terhes vagy szoptató nők.
• Gasztrointesztinális (GI) rendellenesség(ek), amelyek a vizsgáló véleménye szerint jelentősen akadályoznák egy orális szer felszívódását (pl. bélelzáródás, aktív Crohn-betegség, colitis ulcerosa, kiterjedt gyomor- és vékonybél reszekció).
• Képtelen vagy nem hajlandó lenyelni a vizsgálati gyógyszert.
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, klinikailag jelentős, nem gyógyuló vagy gyógyuló sebeket, szimptómás pangásos szívelégtelenséget (CHF) a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozása szerint II vagy magasabb osztályú, instabil angina pectoris, klinikailag jelentős szívritmuszavar, jelentős tüdőbetegség (nyugalmi légszomj vagy enyhe megerőltetés), kontrollálatlan fertőzés vagy pszichiátriai betegség/társas helyzetek, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• COVID-19 vagy humán immunhiány vírus (HIV) ismert aktív fertőzése, mérhető vírustiterrel és/vagy aktív hepatitis B vagy C fertőzés (hepatitis B vírus (HBV) elleni immunizáláson átesett alanyok jogosultak; HIV-fertőzöttek és A CD4+ T-sejt (CD4+) száma ≥ 350 sejt/uL; azok az alanyok, akik legalább négy hétig már bevezetett ART-ban részesültek, és akiknél a HIV-vírus terhelése a beiratkozás előtt kevesebb, mint 400 kópia/ml).
• Klinikailag jelentős ascites vagy pleurális folyadékgyülem.
• A paklitaxellel szembeni ismert túlérzékenység.
• 2. vagy magasabb fokozatú perifériás neuropátia.
• Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében egyéb rosszindulatú daganatok szerepelnek, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítólag kezelt in situ méhnyakrák vagy más szolid daganat, amelyet betegségre utaló jelek nélkül kezeltek több mint 2 éve.
• Bármilyen aktív betegség, amely veszélyessé teszi a protokoll szerinti kezelést, vagy rontja a beteg azon képességét, hogy vizsgálati gyógyszert kapjon.
• QT-intervallum Fridericia-korrekcióval (QTcF) > 480 milliszekundum (Vandenberk 2016). A QTcF-et a QTcF számtani átlagaként kell kiszámítani három párhuzamos EKG-n. A QT-megnyúlás potenciálisan korrigálható okai (pl. gyógyszerek, hypokalaemia) esetén a háromszori EKG-t egyszer meg lehet ismételni a szűrés során, és ez az eredmény felhasználható a jogosultság megállapítására.
• Olyan gyógyszerek tervezett egyidejű alkalmazása, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a QT/QTc intervallumot.
• A torsade de pointes kockázati tényezői, beleértve a hosszú QT-szindrómát vagy a nem korrigált hypokalaemiát a családban
• A CYP3A4 erős inhibitorai/induktorai tilosak