Onvansertib + Paclitaxel I TNBC

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet invasiv brystkræft med inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom, inkluderet inflammatorisk brystkræft
• Histologisk eller cytologisk bekræftet tredobbelt negativ brystkræft (defineret som ER ≤ 10 %, PR ≤ 10 %, Her-2-neu negativ ifølge ASCO/CAP 2018 retningslinjer: 0-1+ af IHC eller FISH-negativ)
• Samtidig endokrin behandling vil ikke være tilladt for patienter med ER/PR ≥1 %
• Alder ≥ 18 år
• ECOG Performance Status på 0 eller 1.
• Forsøgspersoner skal informeres om undersøgelsens karakter af denne undersøgelse og skal underskrive og give skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med institutionelle og føderale retningslinjer
• Forsøgspersonen modtager ikke anden kræftbehandling. Emner, der deltager i undersøgelser eller observationsstudier er tilladt.
• Personer med behandlede hjernemetastaser, der er stabile på billeddiagnostik i mindst fire uger før registrering, og som ikke har steroidbehandling, er kvalificerede. Personer med små, asymptomatiske tilfældige hjernemetastaser, der ikke kræver øjeblikkelig behandling, herunder steroider, er også kvalificerede.

• For en mand eller kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP): Skal acceptere at bruge prævention eller træffe foranstaltninger for at undgå graviditet under undersøgelsen og i 180 dage efter den endelige dosis af ethvert forsøgslægemiddel.

  • Tilstrækkelig prævention er defineret som følger:

    • Fuldstændig ægte afholdenhed.
    • Konsekvent og korrekt brug af en af ​​følgende præventionsmetoder:
  • Mandlig partner, der er steril, før de kvindelige forsøgspersoner deltog i undersøgelsen, og som er den eneste seksuelle partner for den kvindelige patient.
  • Intrauterin enhed (IUD) med en dokumenteret fejlrate på mindre end 1 % om året.

• WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 5 dage før tilmelding.

  -- WOCBP omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal (defineret som amenoré > 12 på hinanden følgende måneder); eller kvinder med dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausalt niveau i henhold til laboratoriets referenceniveau. Selv kvinder, der bruger orale, implanterede eller injicerbare svangerskabsforebyggende hormoner eller mekaniske produkter såsom en spiral eller barrieremetoder (membran, kondomer, sæddræbende midler) for at forhindre graviditet eller praktisere afholdenhed, eller hvor partneren er steril (f.eks. vasektomi), bør overvejes at være i den fødedygtige alder.

• Skal have acceptabel organfunktion som beskrevet nedenfor:

  • leukocytter ≥3.000/mcL
  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • total bilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionel ULN
  • kreatinin ≤1,5 ​​ULN eller kreatininclearance > 50 ml/minut som beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen
• Skal have evne til at forstå og villighed til at underskrive en skriftlig informeret samtykkeformular for at give blodprøve(r) til specifikke korrelative assays

Ekskluderingskriterier:

• Anti-cancer kemoterapi eller biologisk terapi administreret inden for 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Palliativ strålebehandling ≤ 2 uger fra indskrivning.
• >3 linjer kemoterapi for metastatisk sygdom i fase 2-delen; ingen begrænsning på tidligere linjer i dosiseskaleringskohorten.
• Sygdom, der har fået tilbagefald eller udviklet sig mindre end 6 måneder efter den seneste eksponering for taxanbaseret behandling i neoadjuverende, adjuverende eller metastatiske omgivelser.
• Større operation inden for 6 uger før behandlingsstart.
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Gastrointestinal (GI) lidelse(r), der efter investigatorens opfattelse væsentligt ville hæmme absorptionen af ​​et oralt middel (f.eks. intestinal okklusion, aktiv Crohns sygdom, colitis ulcerosa, omfattende gastrisk og tyndtarmsresektion).
• Ude af stand til eller uvillig til at sluge undersøgelsesmedicin.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, klinisk signifikante ikke-helende eller helende sår, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF) klasse II eller højere i henhold til New York Heart Association (NYHA) Functional Classification), ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi, betydelig lungesygdom (åndedrætsbesvær ved hvile eller let anstrengelse), ukontrolleret infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Kendt aktiv infektion med COVID-19 eller Human Immunodeficiency Virus (HIV), med målbar viral titer og/eller aktiv infektion med hepatitis B eller C (personer, der har fået en hepatitis B-virus (HBV)-immunisering er kvalificerede; forsøgspersoner med HIV og CD4+ T-celletal (CD4+) ≥ 350 celler/uL er kvalificerede; forsøgspersoner på etableret ART i mindst fire uger og har en HIV-virusbelastning på mindre end 400 kopier/ml før tilmelding er kvalificerede).
• Klinisk signifikant ascites eller pleural effusion.
• Kendt overfølsomhed over for paclitaxel.
• Grad 2 eller højere perifer neuropati.
• Personer med en anamnese med andre maligniteter undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ kræft i livmoderhalsen eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i > 2 år.
• Enhver aktiv sygdomstilstand, der ville gøre protokolbehandlingen farlig eller forringe patientens evne til at modtage undersøgelseslægemidlet.
• QT-interval med Fridericias korrektion (QTcF) > 480 millisekunder (Vandemberk 2016). QTcF skal beregnes som det aritmetiske gennemsnit af QTcF på tredobbelte EKG'er. I tilfælde af potentielt korrigerbare årsager til QT-forlængelse (f.eks. medicin, hypokaliæmi), kan det tredobbelte EKG gentages én gang under screeningen, og dette resultat kan bruges til at bestemme egnethed.
• Planlagt samtidig brug af medicin, der vides at forlænge QT/QTc-intervallet.
• Tilstedeværelse af risikofaktorer for torsade de pointes, herunder familiehistorie med lang QT-syndrom eller ukorrigeret hypokaliæmi
• Stærke hæmmere/inducere af CYP3A4 er forbudt