Onvansertib + Paclitaxel Dans TNBC

Critère d'intégration:

• Cancer du sein invasif confirmé histologiquement avec une maladie localement avancée ou métastatique non résécable, y compris le cancer du sein inflammatoire
• Cancer du sein triple négatif confirmé histologiquement ou cytologiquement (défini comme ER ≤ 10 %, PR ≤ 10 %, Her-2-neu négatif selon les directives ASCO/CAP 2018 : 0-1+ par IHC ou FISH négatif)
• L'hormonothérapie concomitante ne sera pas autorisée pour les patients avec ER/PR ≥ 1 %
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• Les sujets doivent être informés de la nature expérimentale de cette étude et doivent signer et donner un consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles et fédérales
• Le sujet ne reçoit aucun autre traitement contre le cancer. Les sujets participant à des enquêtes ou à des études d'observation sont autorisés.
• Les sujets présentant des métastases cérébrales traitées qui sont stables à l'imagerie pendant au moins quatre semaines avant l'enregistrement et qui ne sont plus sous corticothérapie sont éligibles. Les sujets présentant de petites métastases cérébrales accidentelles asymptomatiques qui ne nécessitent aucun traitement immédiat, y compris des stéroïdes, sont également éligibles.

• Pour un homme ou une femme en âge de procréer (WOCBP): Doit accepter d'utiliser une contraception ou prendre des mesures pour éviter une grossesse pendant l'étude et pendant 180 jours de la dose finale de tout médicament à l'étude.

  • Une contraception adéquate est définie comme suit :

    • Vraie abstinence complète.
    • Utilisation cohérente et correcte de l'une des méthodes de contraception suivantes :
  • Partenaire masculin qui est stérile avant l'entrée des sujets féminins dans l'étude et qui est le seul partenaire sexuel de cette patiente.
  • Dispositif intra-utérin (DIU) avec un taux d'échec documenté inférieur à 1 % par an.

• WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 5 jours précédant l'inscription.

  -- WOCBP inclut toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée (définie comme une aménorrhée > 12 mois consécutifs) ; ou les femmes avec une hormone folliculo-stimulante (FSH) sérique documentée au niveau post-ménopausique selon le niveau de référence du laboratoire. Même les femmes qui utilisent des hormones contraceptives orales, implantées ou injectables ou des produits mécaniques tels qu'un DIU ou des méthodes de barrière (diaphragme, préservatifs, spermicides) pour prévenir une grossesse ou pratiquer l'abstinence ou lorsque le partenaire est stérile (par exemple, vasectomie), doivent être envisagées pour être en âge de procréer.

• Doit avoir une fonction d'organe acceptable comme détaillé ci-dessous :

  • leucocytes ≥3 000/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • plaquettes ≥100 000/mcL
  • hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN institutionnelle
  • créatinine ≤ 1,5 LSN ou clairance de la créatinine > 50 ml/minute calculée par l'équation de Cockcroft-Gault
• Doit avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un formulaire de consentement éclairé écrit pour fournir des échantillons de sang pour des tests corrélatifs spécifiques

Critère d'exclusion:

• Chimiothérapie anticancéreuse ou thérapie biologique administrée dans les 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose du médicament à l'étude.
• Radiothérapie palliative ≤ 2 semaines à compter de l'inscription.
• > 3 lignes de chimiothérapie pour la maladie métastatique dans la portion de phase 2 ; aucune limite sur les lignes précédentes dans la cohorte d'escalade de dose.
• Maladie qui a rechuté ou a progressé moins de 6 mois après l'exposition la plus récente à un traitement à base de taxane dans un contexte néoadjuvant, adjuvant ou métastatique.
• Chirurgie majeure dans les 6 semaines précédant le début du traitement.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Trouble(s) gastro-intestinal (GI) qui, de l'avis de l'enquêteur, entraveraient de manière significative l'absorption d'un agent oral (par exemple, occlusion intestinale, maladie de Crohn active, colite ulcéreuse, résection étendue de l'estomac et de l'intestin grêle).
• Incapable ou refusant d'avaler le médicament à l'étude.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, des plaies non cicatrisantes ou cicatrisantes cliniquement significatives, une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique de classe II ou supérieure selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA), instable angine de poitrine, arythmie cardiaque cliniquement significative, maladie pulmonaire importante (essoufflement au repos ou effort léger), infection non contrôlée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Infection active connue par le COVID-19 ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), avec un titre viral mesurable, et/ou infection active par l'hépatite B ou C (les sujets qui ont été vaccinés contre le virus de l'hépatite B (VHB) sont éligibles ; les sujets atteints du VIH et Les numérations de lymphocytes T CD4+ (CD4+) ≥ 350 cellules/uL sont éligibles ; les sujets sous TAR établi depuis au moins quatre semaines et ayant une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL avant l'inscription sont éligibles).
• Ascite ou épanchement pleural cliniquement significatifs.
• Hypersensibilité connue au paclitaxel.
• Neuropathie périphérique de grade 2 ou plus.
• - Sujets ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf : cancer de la peau non mélanique traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie depuis> 2 ans.
• Toute maladie active qui rendrait le traitement du protocole dangereux ou nuirait à la capacité du patient à recevoir le médicament à l'étude.
• Intervalle QT avec correction de Fridericia (QTcF) > 480 millisecondes (Vandenberk 2016). Le QTcF doit être calculé comme la moyenne arithmétique du QTcF sur des ECG en triple. Dans le cas de causes potentiellement corrigibles d'allongement de l'intervalle QT (par exemple, médicaments, hypokaliémie), l'ECG en trois exemplaires peut être répété une fois pendant le dépistage et ce résultat peut être utilisé pour déterminer l'éligibilité.
• Utilisation concomitante planifiée de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT/QTc.
• Présence de facteurs de risque de torsade de pointes, y compris des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou d'hypokaliémie non corrigée
• Les inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4 sont interdits