Онвансертиб + паклитаксел при ТНРМЖ

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы с нерезектабельным местнораспространенным или метастатическим заболеванием, включая воспалительный рак молочной железы.
• Гистологически или цитологически подтвержденный тройной негативный рак молочной железы (определяется как ER ≤ 10%, PR ≤ 10%, Her-2-neu отрицательный в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP 2018: 0-1+ по IHC или FISH-отрицательный)
• Сопутствующая эндокринная терапия не будет разрешена для пациентов с ER/PR ≥1%
• Возраст ≥ 18 лет
• Состояние производительности ECOG 0 или 1.
• Субъекты должны быть проинформированы об исследовательском характере этого исследования и должны подписать и дать письменное информированное согласие в соответствии с институциональными и федеральными правилами.
• Субъект не получает никакой другой противораковой терапии. Субъекты, участвующие в опросах или обсервационных исследованиях, допускаются.
• Субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые стабильны при визуализации в течение как минимум четырех недель до регистрации и которые не принимают стероидную терапию, имеют право на участие. Субъекты с небольшими бессимптомными случайными метастазами в головной мозг, которые не требуют немедленного лечения, включая стероиды, также имеют право на участие.

• Для мужчины или женщины детородного возраста (WOCBP): Должен согласиться использовать противозачаточные средства или принять меры, чтобы избежать беременности во время исследования и в течение 180 дней после приема последней дозы любого исследуемого препарата.

  • Адекватная контрацепция определяется следующим образом:

    • Полное истинное воздержание.
    • Последовательное и правильное использование одного из следующих методов контроля над рождаемостью:
  • Партнер-мужчина, который бесплоден до включения женщин в исследование и является единственным сексуальным партнером этой пациентки.
  • Внутриматочная спираль (ВМС) с документально подтвержденной частотой отказов менее 1% в год.

• WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 5 дней до зачисления.

  -- WOCBP включает всех женщин, у которых наступило менархе и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе (определяется как аменорея > 12 месяцев подряд); или женщины с документально подтвержденным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке в постменопаузе в соответствии с контрольным лабораторным уровнем. Даже женщины, которые используют пероральные, имплантированные или инъекционные гормональные контрацептивы или механические средства, такие как ВМС, или барьерные методы (диафрагма, презервативы, спермициды) для предотвращения беременности или практикующие воздержание, или когда партнер бесплоден (например, вазэктомия), должны считаться иметь детородный потенциал.

• Должен иметь приемлемую функцию органа, как указано ниже:

  • лейкоциты ≥3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • общий билирубин ≤1,5 ​​x установленный верхний предел нормы (ВГН)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ВГН учреждения
  • креатинин ≤1,5 ​​ВГН или клиренс креатинина > 50 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта
• Должен иметь способность понимать и готовность подписать письменную форму информированного согласия на предоставление образца (образцов) крови для конкретных коррелятивных анализов.

Критерий исключения:

• Противораковая химиотерапия или биологическая терапия, проводимая в течение 21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата.
• Паллиативная лучевая терапия ≤ 2 недель с момента включения.
• >3 линии химиотерапии при метастазах в фазе 2; нет ограничений на предыдущие строки в когорте повышения дозы.
• Заболевание, которое рецидивировало или прогрессировало менее чем через 6 месяцев после последнего применения любой таксановой терапии в неоадъювантной, адъювантной или метастатической терапии.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 6 недель до начала лечения.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые, по мнению исследователя, могут значительно препятствовать всасыванию перорального агента (например, кишечная непроходимость, активная болезнь Крона, язвенный колит, обширная резекция желудка и тонкой кишки).
• Не может или не хочет глотать исследуемый препарат.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, клинически значимые незаживающие или незаживающие раны, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (ЗСН) класса II или выше в соответствии с функциональной классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильность стенокардия, клинически значимая сердечная аритмия, серьезное заболевание легких (одышка в покое или легкая физическая нагрузка), неконтролируемая инфекция или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Известная активная инфекция COVID-19 или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) с поддающимся измерению вирусным титром и/или активная инфекция гепатитом В или С Количество Т-лимфоцитов CD4+ (CD4+) ≥ 350 клеток/мкл соответствует критериям; подходят субъекты, получающие установленную АРТ в течение как минимум четырех недель и имеющие вирусную нагрузку ВИЧ менее 400 копий/мл до включения).
• Клинически значимый асцит или плевральный выпот.
• Известная гиперчувствительность к паклитакселу.
• Периферическая невропатия 2 степени или выше.
• Субъекты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ или других солидных опухолей, пролеченных радикально без признаков заболевания в течение > 2 лет.
• Любое активное заболевание, которое может сделать лечение по протоколу опасным или ухудшить способность пациента получать исследуемый препарат.
• Интервал QT с поправкой Фридериции (QTcF) > 480 миллисекунд (Vandenberk 2016). QTcF следует рассчитывать как среднее арифметическое QTcF на трех повторах ЭКГ. В случае потенциально устранимых причин удлинения интервала QT (например, лекарственные препараты, гипокалиемия) во время скрининга может быть повторена тройная ЭКГ, и этот результат может быть использован для определения приемлемости.
• Запланированный одновременный прием лекарственных средств, которые, как известно, удлиняют интервал QT/QTc.
• Наличие факторов риска torsade de pointes, включая семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или нескорректированную гипокалиемию.
• Сильные ингибиторы/индукторы CYP3A4 запрещены.