Onvansertib + paklitaksel w TNBC

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony inwazyjny rak piersi z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, w tym zapalny rak piersi
• Potrójnie ujemny rak piersi potwierdzony histologicznie lub cytologicznie (zdefiniowany jako ER ≤ 10%, PR ≤ 10%, Her-2-neu ujemny zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP 2018: 0-1+ według IHC lub FISH-ujemny)
• Jednoczesna hormonoterapia nie będzie dozwolona u pacjentów z ER/PR ≥1%
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
• Osoby badane muszą zostać poinformowane o badawczym charakterze tego badania oraz muszą podpisać i wyrazić pisemną świadomą zgodę zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi i federalnymi
• Tester nie otrzymuje żadnej innej terapii przeciwnowotworowej. Osoby biorące udział w ankietach lub badaniach obserwacyjnych są dozwolone.
• Kwalifikują się pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, których wyniki badań obrazowych są stabilne przez co najmniej cztery tygodnie przed rejestracją i którzy nie otrzymują sterydów. Kwalifikują się również pacjenci z małymi, bezobjawowymi przypadkowymi przerzutami do mózgu, które nie wymagają natychmiastowego leczenia, w tym sterydów.

• Dla mężczyzny lub kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP): Musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji lub podjąć środki zapobiegające ciąży podczas badania i przez 180 dni od przyjęcia ostatniej dawki dowolnego badanego leku.

  • Odpowiednia antykoncepcja jest zdefiniowana w następujący sposób:

    • Pełna prawdziwa abstynencja.
    • Konsekwentne i prawidłowe stosowanie jednej z następujących metod antykoncepcji:
  • Partner płci męskiej, który jest bezpłodny przed włączeniem pacjentek do badania i jest jedynym partnerem seksualnym tej pacjentki.
  • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) z udokumentowaną awaryjnością poniżej 1% rocznie.

• WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 5 dni przed rejestracją.

  -- WOCBP obejmuje każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie jest po menopauzie (zdefiniowana jako brak miesiączki > 12 kolejnych miesięcy); lub kobiety z udokumentowanym stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy po menopauzie zgodnie z laboratoryjnym poziomem referencyjnym. Nawet kobiety stosujące doustne, wszczepione lub wstrzykiwane hormony antykoncepcyjne lub produkty mechaniczne, takie jak wkładka wewnątrzmaciczna, lub metody barierowe (przepony, prezerwatywy, środki plemnikobójcze) w celu zapobiegania ciąży lub praktykujące abstynencję lub u których partner jest bezpłodny (np. być w wieku rozrodczym.

• Musi mieć akceptowalną funkcję narządów, jak wyszczególniono poniżej:

  • leukocyty ≥3000/ml
  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • płytki krwi ≥100 000/ml
  • hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × GGN w placówce
  • kreatynina ≤1,5 ​​GGN lub klirens kreatyniny > 50 ml/minutę obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta
• Musi mieć zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnego formularza świadomej zgody na dostarczenie próbki krwi do określonych testów korelacyjnych

Kryteria wyłączenia:

• Chemioterapia przeciwnowotworowa lub terapia biologiczna podana w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Radioterapia paliatywna ≤ 2 tygodnie od włączenia.
• >3 linie chemioterapii choroby przerzutowej w części II fazy; brak ograniczeń dla wcześniejszych linii w kohorcie zwiększania dawki.
• Choroba, która uległa nawrotowi lub postępowi w ciągu mniej niż 6 miesięcy od ostatniej ekspozycji na jakąkolwiek terapię opartą na taksanie w leczeniu neoadiuwantowym, adjuwantowym lub z przerzutami.
• Duża operacja w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które w opinii badacza znacznie utrudniają wchłanianie środka doustnego (np. niedrożność jelit, czynna choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, rozległa resekcja żołądka i jelita cienkiego).
• Nie może lub nie chce połknąć badanego leku.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, klinicznie istotne niegojące się lub gojące się rany, objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) klasy II lub wyższej według klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna, klinicznie istotna arytmia serca, istotna choroba płuc (duszność spoczynkowa lub niewielki wysiłek), niekontrolowana infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania.
• Znana aktywna infekcja COVID-19 lub ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), z mierzalnym mianem wirusa i/lub aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (pacjenci, którzy otrzymali szczepienie przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV) kwalifikują się; osoby z HIV i Liczby limfocytów T CD4+ (CD4+) ≥ 350 komórek/ul kwalifikują się; kwalifikują się osoby stosujące ustaloną ART przez co najmniej cztery tygodnie i mające miano wirusa HIV poniżej 400 kopii/ml przed włączeniem).
• Klinicznie istotne wodobrzusze lub wysięki opłucnowe.
• Znana nadwrażliwość na paklitaksel.
• Neuropatia obwodowa stopnia 2. lub wyższego.
• Pacjentki z innymi nowotworami złośliwymi w wywiadzie, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez > 2 lata.
• Każdy aktywny stan chorobowy, który może spowodować, że leczenie zgodne z protokołem stanie się niebezpieczne lub zaburzy zdolność pacjenta do przyjmowania badanego leku.
• Odstęp QT z poprawką Fridericia (QTcF) > 480 milisekund (Vandenberk 2016). QTcF należy obliczyć jako średnią arytmetyczną QTcF w trzech powtórzeniach EKG. W przypadku potencjalnie możliwych do naprawienia przyczyn wydłużenia odstępu QT (np. leków, hipokaliemii) trzykrotne badanie EKG można powtórzyć raz podczas badania przesiewowego, a wynik ten można wykorzystać do określenia kwalifikowalności.
• Planowane jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc.
• Obecność czynników ryzyka torsade de pointes, w tym wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT lub nieskorygowanej hipokaliemii
• Silne inhibitory/induktory CYP3A4 są zabronione