Onvansertibe + Paclitaxel em TNBC

Critério de inclusão:

• Câncer de mama invasivo confirmado histologicamente com doença localmente avançada ou metastática irressecável, incluindo câncer de mama inflamatório
• Câncer de mama triplo negativo confirmado histologicamente ou citologicamente (definido como ER ≤ 10%, RP ≤ 10%, Her-2-neu negativo de acordo com as diretrizes ASCO/CAP 2018: 0-1+ por IHC ou FISH-negativo)
• A terapia endócrina concomitante não será permitida para pacientes com ER/PR ≥1%
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Os indivíduos devem ser informados sobre a natureza investigativa deste estudo e devem assinar e dar consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais e federais
• O sujeito não está recebendo nenhuma outra terapia contra o câncer. Indivíduos que participam de pesquisas ou estudos observacionais são permitidos.
• Indivíduos com metástases cerebrais tratadas que são estáveis ​​na imagem por pelo menos quatro semanas antes do registro e que estão sem terapia com esteroides são elegíveis. Indivíduos com pequenas metástases cerebrais incidentais assintomáticas que não requerem tratamento imediato, incluindo esteróides, também são elegíveis.

• Para um homem ou uma mulher em idade fértil (WOCBP): Deve concordar em usar contracepção ou tomar medidas para evitar a gravidez durante o estudo e por 180 dias da dose final de qualquer medicamento do estudo.

  • A contracepção adequada é definida da seguinte forma:

    • Completa abstinência verdadeira.
    • Uso consistente e correto de um dos seguintes métodos de controle de natalidade:
  • Parceiro masculino que é estéril antes da entrada das mulheres no estudo e é o único parceiro sexual dessa paciente.
  • Dispositivo intrauterino (DIU) com uma taxa de falha documentada inferior a 1% ao ano.

• WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 5 dias antes da inscrição.

  -- WOCBP inclui qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa (definida como amenorreia > 12 meses consecutivos); ou mulheres com hormônio folículo estimulante (FSH) sérico documentado em nível pós-menopausa de acordo com o nível de referência laboratorial. Mesmo as mulheres que usam hormônios contraceptivos orais, implantados ou injetáveis ​​ou produtos mecânicos, como DIU ou métodos de barreira (diafragma, preservativos, espermicidas) para prevenir a gravidez ou praticam a abstinência ou cujo parceiro é estéril (por exemplo, vasectomia), devem ser consideradas como ter potencial para engravidar.

• Deve ter função de órgão aceitável, conforme detalhado abaixo:

  • leucócitos ≥3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN institucional
  • creatinina ≤1,5 ​​LSN ou depuração de creatinina > 50 ml/minuto, conforme calculado pela equação de Cockcroft-Gault
• Deve ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um formulário de consentimento informado por escrito para fornecer amostra(s) de sangue para ensaios correlativos específicos

Critério de exclusão:

• Quimioterapia anticancerígena ou terapia biológica administrada em 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• Radioterapia paliativa ≤ 2 semanas a partir da inscrição.
• >3 linhas de quimioterapia para doença metastática na fase 2; sem limite de linhas anteriores na coorte de escalonamento de dose.
• Doença que recidivou ou progrediu menos de 6 meses após a exposição mais recente a qualquer terapia baseada em taxano em ambiente neoadjuvante, adjuvante ou metastático.
• Grande cirurgia dentro de 6 semanas antes do início do tratamento.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Distúrbios gastrointestinais (GI) que, na opinião do investigador, impediriam significativamente a absorção de um agente oral (por exemplo, oclusão intestinal, doença de Crohn ativa, colite ulcerosa, ressecção gástrica extensa e do intestino delgado).
• Incapaz ou sem vontade de engolir o medicamento do estudo.
• Doença intercorrente descontrolada incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, feridas clinicamente significativas que não cicatrizam ou cicatrizam, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (ICC) Classe II ou superior de acordo com a classificação funcional da New York Heart Association (NYHA), instável angina pectoris, arritmia cardíaca clinicamente significativa, doença pulmonar significativa (falta de ar em repouso ou esforço leve), infecção não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Infecção ativa conhecida com COVID-19 ou Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), com título viral mensurável e/ou infecção ativa com hepatite B ou C (indivíduos que receberam imunização contra o vírus da hepatite B (HBV) são elegíveis; indivíduos com HIV e Contagens de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 células/uL são elegíveis; indivíduos em TARV estabelecida por pelo menos quatro semanas e com carga viral de HIV inferior a 400 cópias/mL antes da inscrição são elegíveis).
• Ascite clinicamente significativa ou derrames pleurais.
• Hipersensibilidade conhecida ao paclitaxel.
• Neuropatia periférica de grau 2 ou superior.
• Indivíduos com histórico de outras malignidades, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por > 2 anos.
• Qualquer condição de doença ativa que torne o tratamento do protocolo perigoso ou prejudique a capacidade do paciente de receber o medicamento do estudo.
• Intervalo QT com correção de Fridericia (QTcF) > 480 milissegundos (Vandenberk 2016). O QTcF deve ser calculado como a média aritmética do QTcF em ECGs triplicados. No caso de causas potencialmente corrigíveis de prolongamento do intervalo QT (por exemplo, medicamentos, hipocalemia), o ECG triplicado pode ser repetido uma vez durante a triagem e esse resultado pode ser usado para determinar a elegibilidade.
• Uso concomitante planejado de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT/QTc.
• Presença de fatores de risco para torsade de pointes, incluindo história familiar de síndrome do QT longo ou hipocalemia não corrigida
• Inibidores/indutores fortes de CYP3A4 são proibidos