Onvansertib + Paclitaxel bei TNBC

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigter invasiver Brustkrebs mit inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, einschließlich entzündlichem Brustkrebs
• Histologisch oder zytologisch bestätigter dreifach negativer Brustkrebs (definiert als ER ≤ 10 %, PR ≤ 10 %, Her-2-neu-negativ gemäß ASCO/CAP 2018-Richtlinien: 0-1+ gemäß IHC oder FISH-negativ)
• Eine gleichzeitige endokrine Therapie ist bei Patienten mit ER/PR ≥1 % nicht zulässig.
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Die Probanden müssen über den Untersuchungscharakter dieser Studie informiert werden und müssen gemäß den institutionellen und bundesstaatlichen Richtlinien eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben und abgeben
• Das Subjekt erhält keine andere Krebstherapie. Probanden, die an Umfragen oder Beobachtungsstudien teilnehmen, sind zugelassen.
• Probanden mit behandelten Hirnmetastasen, die bei der Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der Registrierung stabil sind und die keine Steroidtherapie erhalten, sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit kleinen, asymptomatischen zufälligen Hirnmetastasen, die keiner sofortigen Behandlung, einschließlich Steroiden, bedürfen, sind ebenfalls geeignet.

• Für einen Mann oder eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP): Muss sich bereit erklären, Verhütungsmittel zu verwenden oder Maßnahmen zu ergreifen, um eine Schwangerschaft während der Studie und für 180 Tage nach der letzten Dosis eines Studienmedikaments zu vermeiden.

  • Eine ausreichende Verhütung wird wie folgt definiert:

    • Völlige wahre Abstinenz.
    • Konsequente und korrekte Anwendung einer der folgenden Verhütungsmethoden:
  • Männlicher Partner, der vor Eintritt der weiblichen Probanden in die Studie steril ist und der einzige Sexualpartner für diese Patientin ist.
  • Intrauterinpessar (IUP) mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr.

• WOCBP muss innerhalb von 5 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.

  -- WOCBP umfasst jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder nicht postmenopausal ist (definiert als Amenorrhoe > 12 aufeinanderfolgende Monate); oder Frauen mit dokumentiertem Serumfollikel-stimulierendem Hormon (FSH) in postmenopausalen Werten gemäß Laborreferenzwerten. Auch Frauen, die orale, implantierte oder injizierbare Verhütungshormone oder mechanische Produkte wie ein IUP oder Barrieremethoden (Diaphragma, Kondome, Spermizide) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder die Abstinenz praktizieren oder bei denen der Partner unfruchtbar ist (z. B. Vasektomie), sollten in Betracht gezogen werden im gebärfähigen Alter sein.

• Muss eine akzeptable Organfunktion haben, wie unten beschrieben:

  • Leukozyten ≥3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionelle ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/Minute, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung
• Muss in der Lage sein zu verstehen und bereit zu sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen, um Blutproben für bestimmte korrelative Assays bereitzustellen

Ausschlusskriterien:

• Anti-Krebs-Chemotherapie oder biologische Therapie, die innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht wird.
• Palliative Strahlentherapie ≤ 2 Wochen nach Einschreibung.
• >3 Chemotherapielinien für metastasierende Erkrankungen im Phase-2-Teil; keine Begrenzung der vorherigen Linien in der Dosiseskalationskohorte.
• Krankheit, die weniger als 6 Monate nach der letzten Exposition gegenüber einer Taxan-basierten Therapie in neoadjuvanter, adjuvanter oder metastasierter Umgebung rezidiviert oder fortgeschritten ist.
• Größere Operation innerhalb von 6 Wochen vor Behandlungsbeginn.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), die nach Meinung des Prüfarztes die Resorption eines oralen Wirkstoffs erheblich behindern würden (z. B. Darmverschluss, aktiver Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, ausgedehnte Magen- und Dünndarmresektion).
• Kann oder will das Studienmedikament nicht schlucken.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, klinisch signifikante nicht heilende oder heilende Wunden, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (CHF) Klasse II oder höher gemäß der New York Heart Association (NYHA) Functional Classification), instabil Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, signifikante Lungenerkrankung (Atemnot in Ruhe oder leichter Anstrengung), unkontrollierte Infektion oder psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Bekannte aktive Infektion mit COVID-19 oder Human Immunodeficiency Virus (HIV) mit messbarem Virustiter und/oder aktive Infektion mit Hepatitis B oder C (Probanden, die eine Hepatitis-B-Virus (HBV)-Immunisierung erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt; Probanden mit HIV und CD4+ T-Zellzahlen (CD4+) ≥ 350 Zellen/µl sind teilnahmeberechtigt; Patienten, die mindestens vier Wochen lang etablierte ART erhalten und vor der Aufnahme eine HIV-Viruslast von weniger als 400 Kopien/ml haben, sind teilnahmeberechtigt).
• Klinisch signifikanter Aszites oder Pleuraerguss.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Paclitaxel.
• Grad 2 oder höher periphere Neuropathie.
• Probanden mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer: angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses oder andere solide Tumore, die kurativ ohne Anzeichen einer Krankheit für > 2 Jahre behandelt wurden.
• Jeder aktive Krankheitszustand, der die Protokollbehandlung gefährlich machen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, das Studienmedikament zu erhalten.
• QT-Intervall mit Fridericia-Korrektur (QTcF) > 480 Millisekunden (Vandenberk 2016). Das QTcF sollte als arithmetisches Mittel des QTcF auf Dreifach-EKGs berechnet werden. Im Falle potenziell korrigierbarer Ursachen für eine QT-Verlängerung (z. B. Medikamente, Hypokaliämie) kann das dreifache EKG während des Screenings einmal wiederholt werden, und dieses Ergebnis kann zur Bestimmung der Eignung verwendet werden.
• Geplante gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT/QTc-Intervall verlängern.
• Vorhandensein von Risikofaktoren für Torsade de Pointes, einschließlich einer Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder unkorrigierter Hypokaliämie
• Starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4 sind verboten