Onvansertib + paclitaxel bij TNBC

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde invasieve borstkanker met inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, inclusief inflammatoire borstkanker
• Histologisch of cytologisch bevestigde triple-negatieve borstkanker (gedefinieerd als ER ≤ 10%, PR ≤ 10%, Her-2-neu negatief volgens ASCO/CAP 2018 richtlijnen: 0-1+ door IHC of FISH-negatief)
• Gelijktijdige endocriene therapie is niet toegestaan ​​voor patiënten met ER/PR ≥1%
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
• Proefpersonen moeten worden geïnformeerd over het onderzoekskarakter van deze studie en moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen en geven in overeenstemming met institutionele en federale richtlijnen
• Proefpersoon krijgt geen andere kankertherapie. Proefpersonen die deelnemen aan enquêtes of observationele studies zijn toegestaan.
• Personen met behandelde hersenmetastasen die stabiel zijn op beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan registratie en die niet meer met steroïden worden behandeld, komen in aanmerking. Ook proefpersonen met kleine, asymptomatische incidentele hersenmetastasen die geen directe behandeling behoeven, waaronder steroïden, komen in aanmerking.

• Voor een man of vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP): Moet overeenkomen om anticonceptie te gebruiken of maatregelen te nemen om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en gedurende 180 dagen na de laatste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel.

  • Adequate anticonceptie wordt als volgt gedefinieerd:

    • Volledige echte onthouding.
    • Consistent en correct gebruik van een van de volgende anticonceptiemethoden:
  • Mannelijke partner die onvruchtbaar is voordat de vrouwelijke proefpersoon deelneemt aan het onderzoek en de enige seksuele partner is voor die vrouwelijke patiënt.
  • Intra-uterien apparaat (IUD) met een gedocumenteerd faalpercentage van minder dan 1% per jaar.

• WOCBP moet binnen 5 dagen voorafgaand aan inschrijving een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.

  -- WOCBP omvat elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is (gedefinieerd als amenorroe > 12 opeenvolgende maanden); of vrouwen met gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) op postmenopauzaal niveau volgens laboratoriumreferentieniveau. Zelfs vrouwen die orale, geïmplanteerde of injecteerbare anticonceptiehormonen of mechanische producten zoals een spiraaltje of barrièremethoden (diafragma, condooms, zaaddodende middelen) gebruiken om zwangerschap te voorkomen of onthouding beoefenen of bij wie de partner onvruchtbaar is (bijv. vasectomie), moeten worden overwogen om vruchtbaar zijn.

• Moet een acceptabele orgaanfunctie hebben, zoals hieronder beschreven:

  • leukocyten ≥3.000/mcl
  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • totaal bilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionele ULN
  • creatinine ≤1,5 ​​ULN of creatinineklaring > 50 ml/minuut zoals berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking
• Moet het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen om bloedmonster(s) te verstrekken voor specifieke correlatieve testen

Uitsluitingscriteria:

• Anti-kanker chemotherapie of biologische therapie toegediend binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Palliatieve radiotherapie ≤ 2 weken vanaf inschrijving.
• >3 lijnen chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte in het fase 2-gedeelte; geen limiet op eerdere regels in het dosisescalatiecohort.
• Ziekte die terugvalt of voortschrijdt minder dan 6 maanden na de meest recente blootstelling aan een op taxaan gebaseerde therapie in neoadjuvante, adjuvante of gemetastaseerde setting.
• Grote operatie binnen 6 weken voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Gastro-intestinale (GI) aandoening(en) die, naar de mening van de onderzoeker, de absorptie van een oraal middel aanzienlijk zou belemmeren (bijv. intestinale occlusie, actieve ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, uitgebreide maag- en dunne darmresectie).
• Studiemedicatie niet kunnen of willen slikken.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, klinisch significante niet-genezende of genezende wonden, symptomatisch congestief hartfalen (CHF) klasse II of hoger volgens de functionele classificatie van de New York Heart Association (NYHA), onstabiel angina pectoris, klinisch significante hartritmestoornissen, significante longziekte (kortademigheid in rust of lichte inspanning), ongecontroleerde infectie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Bekende actieve infectie met COVID-19 of humaan immunodeficiëntievirus (hiv), met meetbare virale titer, en/of actieve infectie met hepatitis B of C (personen die een hepatitis B-virus (HBV)-immunisatie hebben gehad, komen in aanmerking; personen met hiv en CD4+ T-cel (CD4+) tellingen ≥ 350 cellen/uL komen in aanmerking; proefpersonen op gevestigde ART gedurende ten minste vier weken en een hiv-virusbelasting van minder dan 400 kopieën/ml voorafgaand aan inschrijving komen in aanmerking).
• Klinisch significante ascites of pleurale effusies.
• Bekende overgevoeligheid voor paclitaxel.
• Graad 2 of hoger perifere neuropathie.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de cervix, of andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende > 2 jaar.
• Elke actieve ziektetoestand die de protocolbehandeling gevaarlijk zou maken of het vermogen van de patiënt om het onderzoeksgeneesmiddel te krijgen zou verminderen.
• QT-interval met Fridericia's correctie (QTcF) > 480 milliseconden (Vandenberk 2016). De QTcF moet worden berekend als het rekenkundig gemiddelde van de QTcF op ECG's in drievoud. In het geval van mogelijk corrigeerbare oorzaken van QT-verlenging (bijv. medicijnen, hypokaliëmie), kan het drievoudige ECG eenmaal tijdens de screening worden herhaald en dat resultaat kan worden gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt.
• Gepland gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT/QTc-interval verlengen.
• Aanwezigheid van risicofactoren voor torsade de pointes, waaronder familiegeschiedenis van Long QT-syndroom of ongecorrigeerde hypokaliëmie
• Sterke remmers/inductoren van CYP3A4 zijn verboden