Testování bezpečnosti protirakovinných léků Durvalumab a Olaparib během radiační terapie u lokálně pokročilého neresekovatelného karcinomu pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou rakovinu slinivky (kromě ostrůvků) jinak nespecifikovanou (NOS) (Medical Dictionary for Regulatory Activities [MEDDRA] kód: 10033612).
• Pacienti musí mít neresekovatelnou lokálně pokročilou rakovinu slinivky břišní, jak stanoví multidisciplinární komise pro nádory aplikující National Comprehensive Cancer Network (NCCN) verze (v)2.2021 kritérií nebo chirurgicky zjištěných během neúspěšného pokusu o resekci.
• Pacienti museli mít předchozí chemoterapii první linie pro tuto rakovinu po dobu nejméně 16 týdnů bez klinické, biochemické nebo radiologické progrese. Po první linii chemoterapie a zahájení léčby v klinické studii by mělo dojít k vymytí alespoň 2 týdnů.
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití durvalumabu a olaparibu v kombinaci s ozařováním u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
• Tělesná hmotnost >30 kg.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %).
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl bez krevní transfuze za poslední 4 týdny (do 2 týdnů od zařazení).
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mcL (do 2 týdnů od zařazení).
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (do 2 týdnů od zařazení).
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (do 2 týdnů od zařazení).
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alanin transferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza) [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN (do 2 týdnů od zařazení).
• Kreatinin =< 1,5 x institucionální ULN (do 2 týdnů od zařazení).
• Naměřená clearance kreatininu > 60 ml/min/1,73 m^2 (do 2 týdnů od zápisu).

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
  • Ženy ve věku >= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly menopauzu vyvolanou chemoterapií s poslední menstruace před > 1 rokem nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
• Předpokládaná délka života >= 16 týdnů.

• Pacienti, kteří jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), se mohou zúčastnit, pokud splňují následující požadavky na způsobilost:

  • Musí být stabilní na svém antiretrovirovém režimu s důkazy alespoň dvou nedetekovatelných virových zátěží během posledních 6 měsíců na stejném režimu; poslední nedetekovatelná virová zátěž musí být během posledních 12 týdnů.

  • Musí mít počet CD4 vyšší než 250 buněk/mcL za posledních 6 měsíců na stejném antiretrovirovém režimu a nesmějí mít počet CD4 < 200 buněk/mcL za poslední 2 roky, pokud to nebylo považováno za související s rakovinou a/nebo chemoterapií indukovaná suprese kostní dřeně.

    • U pacientů, kteří podstoupili chemoterapii v posledních 6 měsících, je povolen počet CD4 < 250 buněk/mcL během chemoterapie, pokud virová nálož byla během stejné chemoterapie nedetekovatelná.
  • Musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž a počet CD4 >= 250 buněk/mcL do 7 dnů od zařazení.
  • V současné době nesmí dostávat profylaktickou léčbu oportunní infekce a nesmí mít oportunní infekci během posledních 6 měsíců.
  • Pacienti infikovaní HIV by měli být sledováni každých 12 týdnů na virovou zátěž a počet CD4.
• U pacientů s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována. Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost povrchového antigenu hepatitidy B [HbsAg]) jsou způsobilí.
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV. Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu.
• Ochota poskytnout archivovanou tkáň, pokud je k dispozici, z předchozí biopsie. Pokud tkáň z úvodní biopsie není k dispozici, NENÍ vyžadována opakovaná biopsie a pacient bude způsobilý k zařazení.
• Pacienti musí mít rentgenologicky měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění (podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST]v1.1).
• Musí být schopen tolerovat počítačovou tomografii (CT) a/nebo magnetickou rezonanci (MRI) s kontrastem.
• Pacienti se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by se měli chovat podle klinického hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší.
• Účinky durvalumabu a olaparibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že radioterapie použitá v této studii je teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži by neměli darovat spermie po celou dobu užívání olaparibu a 6 měsíců po poslední dávce olaparibu. Všechny ženy ve fertilním věku (nechirurgicky sterilizované a mezi menarche a 1 rokem po menopauze) musí mít negativní těhotenský test.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností, kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří před vstupem do studie podstoupili radioterapii horní části břicha.

• Pacienti, kteří se neuzdravili ze stupně >= 2 AE v důsledku předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

  • Pacienti s neuropatií stupně >= 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
  • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
• Velký chirurgický výkon do 28 dnů před zařazením. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná. Laparoskopie a/nebo laparotomie bez resekce nepředstavuje velký chirurgický výkon.

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 hodin od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během podávání hodnoceného přípravku (IP) a až 30 dnů po poslední dávce IP.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako olaparib nebo durvalumab.
• Pacienti s jakýmkoli jiným významným stavem (stavy), který by tento protokol činil nepřiměřeně nebezpečným
• Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory nebo induktory CYP3A4/5, nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt. Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní léky.
• Nesmí mít předchozí transplantaci orgánů, alogenní transplantaci nebo dvojitou transplantaci pupečníku.
• Nesmí mít zárodečnou mutaci BRCA1 nebo BRCA2.
• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny nebo nuceně zadržovány za účelem psychiatrické nebo fyzické léčby (např. infekční nemoc) nemoc by byla vyloučena.
• Pacienti nesměli dříve dostávat protilátky anti-PD-1/PD-L1 nebo inhibitor PARP k léčbě této rakoviny.
• Pacienti nesmí mít myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukémii nebo rysy připomínající myelodysplastický syndrom (MDS)/akutní myeloidní leukémii (AML).
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože olaparib je látka s malou molekulou s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky olaparibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena olaparibem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.

• Účastníci nesmí mít aktivní, známou nebo suspektní autoimunitní chorobu, která může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo která vyžaduje/může vyžadovat systémovou imunosupresivní léčbu. Účastníci se zánětlivými poruchami (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida , uveitida atd.]) jsou také vyloučeny s výjimkou následujících:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií.
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní při hormonální substituci.
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu.
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie.
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.
  • Účastníci s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče (jako je celiakie kontrolovaná dieta) je povoleno se zapsat. Po konzultaci s monitorem studie nebo sponzorem mohou být také zařazeni pacienti bez aktivního onemocnění po dobu 5 let.
• Pacienti nesmí mít závažnou, nekontrolovanou zdravotní poruchu, nezhoubné systémové onemocnění. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na aktivní srdeční onemocnění včetně symptomatického srdečního selhání (New York Heart Association [NYHA] třída 3 nebo 4), nestabilní anginu pectoris, nekontrolovanou srdeční arytmii nebo intersticiální plicní onemocnění, nekontrolované velké záchvatové poruchy, nestabilní kompresi míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic při skenování pomocí počítačové tomografie s vysokým rozlišením (HRCT).
• Nesmí mít známé aktivní zánětlivé gastrointestinální onemocnění, chronický průjem (jiný než exokrinní insuficience kontrolovaná enzymatickou substituční terapií), syndrom krátkého střeva nebo jiné stavy, které by omezovaly absorpci studovaného léku. Pacient musí být schopen polknout a udržet si perorální lék.
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a vyšetření na tuberkulózu [TB] v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HbsAg)) nebo hepatitida C.
• Kromě toho pacient nesmí mít klidový elektrokardiogram (EKG) indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy, jak posoudí zkoušející (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, korigovaný QT interval prodloužením Fredericie (QTcF) > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.), nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT.