Badanie bezpieczeństwa leków przeciwnowotworowych durwalumabu i olaparybu podczas radioterapii miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego raka trzustki

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego raka trzustki (z wyłączeniem wysp trzustkowych) niewyszczególnionego inaczej (NOS) (kod Medical Dictionary for Regulatory Activities [MEDDRA]: 10033612).
• Pacjenci muszą mieć nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego raka trzustki, co zostało stwierdzone przez multidyscyplinarną radę ds. guzów stosującą National Comprehensive Cancer Network (NCCN) wersja (v) 2.2021 kryteriów lub jak ustalono chirurgicznie podczas nieudanej próby resekcji.
• Pacjenci muszą mieć wcześniejszą chemioterapię pierwszego rzutu z powodu tego nowotworu przez co najmniej 16 tygodni bez progresji klinicznej, biochemicznej lub radiologicznej. Od pierwszej linii chemioterapii i rozpoczęcia terapii powinno minąć co najmniej 2 tygodnie.
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania durwalumabu i olaparybu w skojarzeniu z radioterapią u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Masa ciała >30 kg.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%).
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 4 tygodni (w ciągu 2 tygodni od włączenia).
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/ml (w ciągu 2 tygodni od włączenia).
• Płytki >= 100 000/ml (w ciągu 2 tygodni od włączenia).
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (w ciągu 2 tygodni od włączenia).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/transferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy) [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce (w ciągu 2 tygodni od włączenia).
• Kreatynina =< 1,5 x GGN w placówce (w ciągu 2 tygodni od włączenia).
• Zmierzony klirens kreatyniny > 60 ml/min/1,73 m^2 (w ciągu 2 tygodni od rejestracji).

• Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Kobiety w wieku >= 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączkę > 1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Oczekiwana długość życia >= 16 tygodni.

• Pacjenci, którzy są nosicielami ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), mogą wziąć udział, JEŚLI spełniają następujące wymagania kwalifikacyjne:

  • Muszą być stabilni na swoim schemacie przeciwretrowirusowym z dowodami na co najmniej dwa niewykrywalne miana wirusa w ciągu ostatnich 6 miesięcy na tym samym schemacie; ostatnie niewykrywalne miano wirusa musi pochodzić z ostatnich 12 tygodni.

  • Muszą mieć liczbę CD4 większą niż 250 komórek/mcL w ciągu ostatnich 6 miesięcy w tym samym schemacie przeciwretrowirusowym i nie mogą mieć liczby CD4 < 200 komórek/mcL w ciągu ostatnich 2 lat, chyba że uznano to za związane z supresję szpiku kostnego wywołaną rakiem i/lub chemioterapią.

    • W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię w ciągu ostatnich 6 miesięcy, liczba CD4 < 250 komórek/mcL podczas chemioterapii jest dozwolona, ​​o ile miano wirusa było niewykrywalne podczas tej samej chemioterapii.
  • Muszą mieć niewykrywalne miano wirusa i liczbę CD4 >= 250 komórek/mcL w ciągu 7 dni od rejestracji.
  • Nie mogą być obecnie leczeni profilaktycznie z powodu zakażenia oportunistycznego i nie mogą mieć zakażenia oportunistycznego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
  • Pacjenci zakażeni wirusem HIV powinni być monitorowani co 12 tygodni pod kątem miana wirusa i liczby komórek CD4.
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane. Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HbsAg]).
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV. Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV.
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia.
• Chęć dostarczenia zarchiwizowanej tkanki, jeśli jest dostępna, z poprzedniej biopsji. Jeśli tkanka z początkowej biopsji nie jest dostępna, powtórna biopsja NIE jest wymagana, a pacjent kwalifikuje się do włączenia.
• Pacjenci muszą mieć chorobę mierzalną lub dającą się ocenić radiograficznie (zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] v1.1).
• Musi być w stanie tolerować tomografię komputerową (CT) i/lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) z kontrastem.
• Pacjenci ze stwierdzoną w przeszłości lub obecnie występującymi objawami choroby serca lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zachowywać się w ramach klinicznej oceny ryzyka czynności serca, stosując klasyfikację czynnościową New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej.
• Wpływ durwalumabu i olaparybu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że radioterapia zastosowana w tym badaniu ma działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed włączeniem do badania, w czasie udziału w badaniu i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczenia w ramach badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia przez cały okres przyjmowania olaparybu i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym (nie wysterylizowane chirurgicznie i między pierwszą miesiączką a 1 rokiem po menopauzie) muszą mieć negatywny przesiewowy test ciążowy.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Kwalifikują się również uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji, którzy mają dostępnego przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przed włączeniem do badania przeszli radioterapię górnej części jamy brzusznej.

• Pacjenci, którzy nie ustąpili po AE stopnia >= 2 z powodu wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.

  • Pacjenci z neuropatią stopnia >= 2. będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
  • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed rejestracją. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych. Laparoskopia i/lub laparotomia bez resekcji nie stanowi poważnego zabiegu chirurgicznego.

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających <<10 mg/dobę>> prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki w trakcie przyjmowania badanego produktu (IP) i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do olaparybu lub durwalumabu.
• Pacjenci z innymi istotnymi schorzeniami, które uczyniłyby ten protokół nieracjonalnie niebezpiecznym
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są inhibitorami lub induktorami CYP3A4/5, nie kwalifikują się. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy. Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni dla enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie dla innych leków.
• Nie może mieć wcześniejszego przeszczepu narządu, przeszczepu allogenicznego lub podwójnego przeszczepu pępowiny.
• Nie może mieć mutacji germinalnej BRCA1 lub BRCA2.
• Więźniowie lub osoby, które są niedobrowolnie lub przymusowo przetrzymywane w celu leczenia psychiatrycznego lub fizycznego (np. choroba zakaźna) choroba byłaby wykluczona.
• Pacjenci nie mogą otrzymywać wcześniej przeciwciał anty-PD-1/PD-L1 ani inhibitora PARP w leczeniu tego nowotworu.
• Pacjenci nie mogą mieć zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej ani cech sugerujących zespół mielodysplastyczny (MDS)/ostrą białaczkę szpikową (AML).
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ olaparyb jest substancją małocząsteczkową o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki olaparybem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona olaparybem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.

• Uczestnicy nie mogą cierpieć na czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną, która może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać/może wymagać ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej w celu leczenia. Uczestnicy z zaburzeniami zapalnymi (w tym nieswoistym zapaleniem jelit [np. zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapaleniem uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczniem rumieniowatym układowym, zespołem sarkoidozy lub zespołem Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki , zapalenie błony naczyniowej oka itp.]) są również wykluczone z wyjątkiem:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem.
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilna po hormonalnej terapii hormonalnej.
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego.
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą.
  • Uczestnicy z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego (takie jak celiakia kontrolowana przez dieta) mogą się zapisać. Pacjenci bez czynnej choroby od 5 lat mogą również zostać włączeni po konsultacji z monitorującym badanie lub sponsorem.
• Pacjenci nie mogą mieć poważnych, niekontrolowanych zaburzeń medycznych, niezłośliwych chorób ogólnoustrojowych. Przykłady obejmują między innymi czynną chorobę serca, w tym objawową niewydolność serca (klasa 3 lub 4 wg NYHA), niestabilną dusznicę bolesną, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub śródmiąższową chorobę płuc, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległa obustronna śródmiąższowa choroba płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT).
• Nie może mieć znanej czynnej choroby zapalnej przewodu pokarmowego, przewlekłej biegunki (innej niż niewydolność zewnątrzwydzielnicza kontrolowana przez enzymatyczną terapię zastępczą), zespołu krótkiego jelita lub innych stanów, które ograniczałyby wchłanianie badanego leku. Pacjent musi być w stanie połknąć i zatrzymać lek doustny.
• Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki radiografii oraz badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HbsAg)) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.
• Ponadto u pacjenta nie może występować spoczynkowy elektrokardiogram (EKG) wskazujący na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, skorygowany odstęp QT na podstawie wydłużenia 500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT.