Test de l'innocuité des médicaments anticancéreux Durvalumab et Olaparib pendant la radiothérapie pour le cancer du pancréas non résécable localement avancé

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer du pancréas histologiquement confirmé (à l'exclusion des îlots) non spécifié ailleurs (NOS) (Code du dictionnaire médical des activités réglementaires [MEDDRA] : 10033612).
• Les patients doivent avoir un cancer du pancréas localement avancé non résécable, tel que déterminé par un comité multidisciplinaire des tumeurs appliquant la version (v) 2.2021 du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) critères ou tels que déterminés chirurgicalement lors de l'échec de la tentative de résection.
• Les patients doivent avoir eu au préalable une chimiothérapie de première intention pour ce cancer pendant au moins 16 semaines sans progression clinique, biochimique ou radiologique. Il doit y avoir un sevrage d'au moins 2 semaines entre la chimiothérapie de première intention et le début du traitement dans le cadre de l'essai clinique.
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du durvalumab et de l'olaparib en association avec la radiothérapie chez les patients âgés de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Poids corporel > 30 kg.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%).
• Hémoglobine> = 9,0 g / dL sans transfusion sanguine au cours des 4 dernières semaines (dans les 2 semaines suivant l'inscription).
• Nombre absolu de neutrophiles> = 1 500 / mcL (dans les 2 semaines suivant l'inscription).
• Plaquettes> = 100 000 / mcL (dans les 2 semaines suivant l'inscription).
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (dans les 2 semaines suivant l'inscription).
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) / alanine transférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique) [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle (dans les 2 semaines suivant l'inscription).
• Créatinine = < 1,5 x LSN institutionnelle (dans les 2 semaines suivant l'inscription).
• Clairance de la créatinine mesurée > 60 ml/min/1,73 m^2 (dans les 2 semaines suivant l'inscription).

• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
  • Les femmes >= 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec dernières règles il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Espérance de vie >= 16 semaines.

• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peuvent participer S'ils remplissent les conditions d'éligibilité suivantes :

  • Ils doivent être stables sur leur régime antirétroviral avec des preuves d'au moins deux charges virales indétectables au cours des 6 derniers mois sur le même régime ; la charge virale indétectable la plus récente doit être au cours des 12 dernières semaines.

  • Ils doivent avoir un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL au cours des 6 derniers mois sous ce même traitement antirétroviral et ne doivent pas avoir eu un nombre de CD4 < 200 cellules/mcL au cours des 2 dernières années, sauf si cela a été jugé lié à la suppression de la moelle osseuse induite par le cancer et/ou la chimiothérapie.

    • Pour les patients ayant reçu une chimiothérapie au cours des 6 derniers mois, un taux de CD4 < 250 cellules/mcL pendant la chimiothérapie est permis tant que les charges virales étaient indétectables pendant cette même chimiothérapie.
  • Ils doivent avoir une charge virale indétectable et un nombre de CD4 >= 250 cellules/mcL dans les 7 jours suivant l'inscription.
  • Ils ne doivent pas recevoir actuellement de traitement prophylactique pour une infection opportuniste et ne doivent pas avoir eu d'infection opportuniste au cours des 6 derniers mois.
  • Les patients infectés par le VIH doivent être surveillés toutes les 12 semaines pour la charge virale et le nombre de CD4.
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué. Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'antigène de surface de l'hépatite B [HbsAg]) sont éligibles.
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable. Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Disposé à fournir des tissus archivés, si disponibles, provenant d'une biopsie précédente. Si le tissu de la biopsie initiale n'est pas disponible, une nouvelle biopsie n'est PAS nécessaire et le patient sera éligible pour l'inscription.
• Les patients doivent avoir une maladie radiographiquement mesurable ou évaluable (conformément aux critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST]v1.1).
• Doit être capable de tolérer la tomodensitométrie (TDM) et/ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) avec contraste.
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent procéder à une évaluation des risques cliniques de la fonction cardiaque en utilisant la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux.
• Les effets du durvalumab et de l'olaparib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que la radiothérapie utilisée dans cet essai est connue pour être tératogène, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée dans l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement de l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les patients de sexe masculin ne doivent pas donner de sperme pendant toute la période de prise d'olaparib et pendant les 6 mois suivant la dernière dose d'olaparib. Toutes les femmes en âge de procréer (non stérilisées chirurgicalement et entre la ménarche et 1 an après la ménopause) doivent avoir un test de grossesse de dépistage négatif.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants dont la capacité de décision est réduite et qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de leur famille disponible seront également éligibles.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant déjà subi une radiothérapie abdominale haute avant d'entrer dans l'étude.

• - Patients qui n'ont pas récupéré d'EI de grade> = 2 dus à un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.

  • Les patients atteints de neuropathie de grade >= 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
  • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant l'inscription. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable. La laparoscopie et/ou la laparotomie sans résection ne constitue pas une intervention chirurgicale majeure.

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas <<10 mg/jour>> de prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 heures suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent le produit expérimental (IP) et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'olaparib ou au durvalumab.
• Patients atteints de toute autre condition importante qui rendrait ce protocole déraisonnablement dangereux
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4/5 ne sont pas éligibles. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes. La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital, et de 3 semaines pour les autres agents.
• Ne doit pas avoir d'antécédents de transplantation d'organe, de transplantation allogénique ou de double transplantation de cordon ombilical.
• Ne doit pas avoir de mutation germinale BRCA1 ou BRCA2.
• Les prisonniers ou les sujets qui sont involontairement incarcérés ou détenus obligatoirement pour un traitement psychiatrique ou physique (par ex. maladie infectieuse) serait exclue.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu auparavant d'anticorps anti-PD-1/PD-L1 ou d'inhibiteur de PARP pour le traitement de ce cancer.
• Les patients ne doivent pas présenter de syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou de signes évoquant un syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM).
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'olaparib est un agent à petite molécule pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'olaparib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'olaparib. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.

• Les participants ne doivent pas avoir de maladie auto-immune active, connue ou suspectée pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique pour la prise en charge. Participants atteints de troubles inflammatoires (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite , uvéite, etc.]) sont également exclus à l'exception de ce qui suit :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie.
  • Les patients souffrant d'hypothyroïdie (par ex. à la suite d'un syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif.
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique.
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation du médecin de l'étude.
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.
  • Les participants atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe (telles que la maladie coeliaque contrôlée par diète) sont autorisés à s'inscrire. Les patients sans maladie active depuis 5 ans peuvent également être recrutés après consultation du moniteur ou du promoteur de l'étude.
• Les patients ne doivent pas avoir de trouble médical grave et incontrôlé, ni de maladie systémique non maligne. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, les maladies cardiaques actives, y compris l'insuffisance cardiaque symptomatique (classe 3 ou 4 de la New York Heart Association [NYHA]), l'angine de poitrine instable, l'arythmie cardiaque non contrôlée ou la maladie pulmonaire interstitielle, les troubles épileptiques majeurs non contrôlés, la compression instable de la moelle épinière, syndrome de la veine cave supérieure, maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue sur tomodensitométrie à haute résolution (HRCT).
• Ne doit pas avoir de maladie gastro-intestinale inflammatoire active connue, de diarrhée chronique (autre qu'une insuffisance exocrine contrôlée par une enzymothérapie substitutive), de syndrome de l'intestin court ou d'autres conditions qui limiteraient l'absorption du médicament à l'étude. Le patient doit être capable d'avaler et de retenir un médicament par voie orale.
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose [TB] conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HbsAg)) ou hépatite C.
• De plus, le patient ne doit pas avoir d'électrocardiogramme (ECG) au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, intervalle QT corrigé par l'allongement de Fredericia (QTcF) > 500 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou des patients atteints du syndrome du QT long congénital.