Syöpälääkkeiden Durvalumabin ja Olaparibin turvallisuuden testaus paikallisesti edenneen ei-leikkaavan haimasyövän sädehoidon aikana

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu haimasyöpä (lukuun ottamatta saarekkeita), joita ei ole erikseen määritelty (NOS) (Medical Dictionary for Regulatory Activity [MEDDRA] koodi: 10033612).
• Potilailla on oltava leikkaamaton paikallisesti edennyt haimasyöpä, jonka on määrittänyt monitieteinen kasvainlautakunta soveltaen National Comprehensive Cancer Network (NCCN) -versiota (v) 2.2021. kriteereillä tai kirurgisesti määritettynä epäonnistuneen resektioyrityksen aikana.
• Potilailla on täytynyt olla aiempaa ensilinjan kemoterapiaa tämän syövän vuoksi vähintään 16 viikon ajan ilman kliinistä, biokemiallista tai radiologista etenemistä. Ensilinjan kemoterapiasta ja hoidon aloittamisesta kliinisen tutkimuksen aikana tulee olla vähintään 2 viikon huuhtoutumisaika.
• Ikä >= 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja durvalumabin ja olaparibin käytöstä yhdessä sädehoidon kanssa alle 18-vuotiaiden potilaiden annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Kehon paino > 30 kg.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1 (Karnofsky >= 70 %).
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 4 viikon aikana (2 viikon sisällä ilmoittautumisesta).
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcL (2 viikon sisällä ilmoittautumisesta).
• Verihiutaleet >= 100 000/mcL (2 viikon sisällä ilmoittautumisesta).
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN) (2 viikon sisällä ilmoittautumisesta).
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniinitransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-oksalaattitransaminaasi) [SGPT]) = < 2,5 x laitoksen ULN (2 viikon sisällä ilmoittautumisesta).
• Kreatiniini = < 1,5 x laitoksen ULN (2 viikon sisällä ilmoittautumisesta).
• Mitattu kreatiniinipuhdistuma > 60 ml/min/1,73 m^2 (2 viikon sisällä ilmoittautumisesta).

• Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

  • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
  • Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet viimeisten kuukautisten jälkeen > 1 vuosi sitten, heillä on kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten tai niille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto).
• Elinajanodote >= 16 viikkoa.

• Potilaat, jotka ovat ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisia, voivat osallistua, jos he täyttävät seuraavat kelpoisuusvaatimukset:

  • Niiden on oltava stabiileja antiretroviraalisella hoito-ohjelmallaan ja vähintään kahdesta havaitsemattomasta viruskuormasta viimeisten 6 kuukauden aikana samalla hoito-ohjelmalla; viimeisimmän havaitsemattoman viruskuorman on oltava viimeisten 12 viikon sisällä.

  • Heidän CD4-määrän on oltava yli 250 solua/mcL viimeisten 6 kuukauden aikana samalla antiretroviraalisella hoito-ohjelmalla, eikä heidän CD4-määrän ole saanut olla alle 200 solua/mcL viimeisen 2 vuoden aikana, ellei sen katsota liittyvän syövän ja/tai kemoterapian aiheuttama luuydinsuppressio.

    • Potilaille, jotka ovat saaneet kemoterapiaa viimeisten 6 kuukauden aikana, CD4-määrä < 250 solua/mcL sallitaan kemoterapian aikana niin kauan kuin viruskuormia ei voida havaita saman kemoterapian aikana.
  • Heillä on oltava havaitsematon viruskuorma ja CD4-määrä >= 250 solua/mcL 7 päivän sisällä ilmoittautumisesta.
  • He eivät saa tällä hetkellä saada ennaltaehkäisevää hoitoa opportunistiseen infektioon eikä heillä saa olla ollut opportunistista infektiota viimeisten 6 kuukauden aikana.
  • HIV-tartunnan saaneita potilaita tulee seurata 12 viikon välein viruskuorman ja CD4-arvojen suhteen.
• Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B:n ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HbsAg] puuttumisena), ovat kelvollisia.
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Tällä hetkellä hoidossa olevat HCV-infektiopotilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma. HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Valmis toimittamaan arkistoitua kudosta, jos mahdollista, edellisestä biopsiasta. Jos alkuperäisestä koepalasta saatua kudosta ei ole saatavilla, toista biopsiaa EI vaadita ja potilas voidaan ottaa mukaan.
• Potilailla on oltava radiografisesti mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus (kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien mukaisesti [RECIST] v1.1).
• Täytyy sietää tietokonetomografiaa (CT) ja/tai magneettikuvausta (MRI) kontrastilla.
• Potilaiden, joilla on aiemmin tiedetty sydänsairaus tai sen oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, tulee suorittaa sydämen toiminnan kliininen riskiarviointi käyttämällä New York Heart Associationin toiminnallista luokittelua. Tähän tutkimukseen osallistuvien potilaiden tulee olla luokkaa 2B tai parempi.
• Durvalumabin ja olaparibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska tässä tutkimuksessa käytetyn sädehoidon tiedetään olevan teratogeeninen, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. opintohoidosta. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miespotilaiden ei tule luovuttaa siittiöitä koko olaparibihoidon aikana ja 6 kuukauteen viimeisen olaparibiannoksen jälkeen. Kaikilla hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (ei kirurgisesti steriloituja ja kuukautisten alkamisen ja vaihdevuosien jälkeisen vuoden välillä) on oltava negatiivinen seulontaraskaustesti.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joiden päätöksentekokyky on heikentynyt ja joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen, ovat myös tukikelpoisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa ylävatsan sädehoitoa ennen tutkimukseen tuloa.

• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet asteesta >= 2 haittavaikutuksista aiemman syövän vastaisen hoidon vuoksi, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja.

  • Potilaat, joilla on >= 2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
  • Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
• Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää. Laparoskopia ja/tai laparotomia ilman resektiota eivät ole suuri kirurginen toimenpide.

• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
  • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää <<10 mg/vrk>> prednisonia tai vastaavaa
  • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
• Elävän heikennetyn rokotteen vastaanottaminen 30 sisällä suunnitellusta tutkimushoidon alkamisesta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta, kun he saavat tutkimustuotetta (IP) ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin olaparibi tai durvalumabi.
• Potilaat, joilla on muita merkittäviä sairauksia, jotka tekisivät tästä protokollasta kohtuuttoman vaarallisen
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat CYP3A4/5:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.
• Hänellä ei saa olla aiempaa elinsiirtoa, allogeenista siirtoa tai kaksoisnapanuoransiirtoa.
• Ei saa olla ituradan BRCA1- tai BRCA2-mutaatiota.
• Vangit tai koehenkilöt, jotka on vangittu tahattomasti tai pakkokeinona joko psykiatrista tai fyysistä hoitoa varten (esim. tartuntatauti) sairaus olisi poissuljettu.
• Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet anti-PD-1/PD-L1-vasta-aineita tai PARP-estäjää tämän syövän hoitoon.
• Potilailla ei saa olla myelodysplastista oireyhtymää/akuuttia myeloidista leukemiaa tai oireita, jotka viittaavat myelodysplastiseen oireyhtymään (MDS)/akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML).
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska olaparibi on pienimolekyylinen aine, jolla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin olaparibilla hoidosta ei tiedetä, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan olaparibilla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.

• Osallistujilla ei saa olla aktiivista, tunnettua tai epäiltyä autoimmuunisairautta, joka voi vaikuttaa elintärkeisiin elinten toimintaan tai joka saa/voi vaatia systeemistä immunosuppressiivista hoitoa hoitaakseen. Osallistujat, joilla on tulehdussairaus (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiikka , uveiitti jne.]) ovat myös poissuljettuja lukuun ottamatta seuraavia:

  • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö.
  • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen) vakaa hormonikorvaushoidossa.
  • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa.
  • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen.
  • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla.
  • Osallistujat, joilla on tyypin I diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta (kuten keliakia, jota hallitsee ruokavalio) saavat ilmoittautua. Potilaat, joilla ei ole aktiivista sairautta 5 vuoden ajan, voidaan myös ottaa mukaan tutkimuksen valvojan tai sponsorin kanssa kuultuaan.
• Potilailla ei saa olla vakavaa, hallitsematonta lääketieteellistä häiriötä tai ei-pahanlaatuista systeemistä sairautta. Esimerkkejä ovat, mutta niihin rajoittumatta, aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka 3 tai 4), epästabiili angina pectoris, hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai interstitiaalinen keuhkosairaus, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, superior vena cava -oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa (HRCT).
• Hänellä ei saa olla tunnettua aktiivista tulehduksellista maha-suolikanavan sairautta, kroonista ripulia (muuta kuin entsyymikorvaushoidolla säädeltyä eksokriinista vajaatoimintaa), lyhytsuolen oireyhtymää tai muita sairauksia, jotka rajoittaisivat tutkimuslääkkeen imeytymistä. Potilaan on kyettävä nielemään ja pitämään suun kautta otettava lääke.
• Aktiivinen infektio mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloosin [TB]-testin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HbsAg) tulos) tai hepatiitti C.
• Lisäksi potilaalla ei saa olla lepotilassa olevaa EKG:tä, joka osoittaa hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydämen sairauksia tutkijan arvioiden mukaan (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, Frederician (QTcF) pidentymä korjattu QT-aika > 500 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.