Тестирование безопасности противоопухолевых препаратов дурвалумаб и олапариб при лучевой терапии местно-распространенного нерезектабельного рака поджелудочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный рак поджелудочной железы (за исключением островков), не указанный иначе (NOS) (код Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности [MEDDRA]: 10033612).
• Пациенты должны иметь нерезектабельный местно-распространенный рак поджелудочной железы, как определено междисциплинарным советом по опухолям с применением версии (v) 2.2021 Национальной комплексной онкологической сети (NCCN). критериям или хирургическим путем во время неудачной попытки резекции.
• Пациенты должны пройти химиотерапию первой линии по поводу этого рака в течение не менее 16 недель без клинического, биохимического или рентгенологического прогрессирования. Должен быть перерыв не менее 2 недель после химиотерапии первой линии и начало терапии в рамках клинических испытаний.
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении дурвалумаба и олапариба в сочетании с лучевой терапией у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Масса тела >30 кг.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%).
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл без переливания крови за последние 4 недели (в течение 2 недель после включения).
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (в течение 2 недель после включения).
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 2 недель после зачисления).
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (в течение 2 недель после зачисления).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза в сыворотке [SGOT])/аланинтрансфераза (ALT) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза в сыворотке) [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения (в течение 2 недель после зачисления).
• Креатинин = < 1,5 x ВГН учреждения (в течение 2 недель после зачисления).
• Измеренный клиренс креатинина > 60 мл/мин/1,73 m^2 (в течение 2 недель после зачисления).

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
  • Женщины >= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, у них была вызванная химиотерапией менопауза с последние менструации > 1 года назад или перенесенная хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 16 недель.

• Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) могут участвовать, ЕСЛИ они соответствуют следующим требованиям:

  • Они должны быть стабильными на своем антиретровирусном режиме с доказательствами по крайней мере двух неопределяемых вирусных нагрузок в течение последних 6 месяцев при одном и том же режиме; самая последняя неопределяемая вирусная нагрузка должна быть в течение последних 12 недель.

  • У них должно быть количество CD4 более 250 клеток/мкл за последние 6 месяцев при таком же антиретровирусном режиме, и количество CD4 не должно быть < 200 клеток/мкл за последние 2 года, если только это не было сочтено связанным с рак и/или химиотерапия вызвали подавление костного мозга.

    • Для пациентов, получавших химиотерапию в течение последних 6 месяцев, разрешен уровень CD4 < 250 клеток/мкл во время химиотерапии, если вирусная нагрузка не определялась во время этой же химиотерапии.
  • У них должна быть неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 >= 250 клеток/мкл в течение 7 дней после включения.
  • Они не должны в настоящее время получать профилактическую терапию оппортунистической инфекции и не должны переносить оппортунистическую инфекцию в течение последних 6 месяцев.
  • Каждые 12 недель у ВИЧ-инфицированных пациентов следует контролировать вирусную нагрузку и количество CD4.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие поверхностного антигена гепатита В [HbsAg]) имеют право на участие.
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.
• Готов предоставить архив ткани, если таковой имеется, из предыдущей биопсии. Если ткань исходной биопсии недоступна, повторная биопсия НЕ требуется, и пациент будет иметь право на регистрацию.
• Пациенты должны иметь заболевание, поддающееся рентгенологическому измерению или оценке (в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] v1.1).
• Должен переносить компьютерную томографию (КТ) и/или магнитно-резонансную томографию (МРТ) с контрастом.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или в анамнезе лечения кардиотоксическими агентами должны вести себя в соответствии с клинической оценкой риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Влияние дурвалумаба и олапариба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что лучевая терапия, используемая в этом испытании, известна как тератогенная, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после последней дозы. лечения исследования. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Пациентам мужского пола не следует сдавать сперму в течение всего периода приема олапариба и в течение 6 месяцев после приема последней дозы олапариба. Все женщины детородного возраста (не стерилизованные хирургическим путем, в период между менархе и 1 годом после менопаузы) должны иметь отрицательный скрининговый тест на беременность.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения, у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые ранее проходили лучевую терапию верхних отделов брюшной полости до включения в исследование.

• Пациенты, которые не выздоровели от НЯ степени >= 2 из-за предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

  • Пациенты с невропатией степени >= 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Серьезная хирургическая процедура в течение 28 дней до включения в исследование. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима. Лапароскопия и/или лапаротомия без резекции не являются серьезной хирургической операцией.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих «10 мг/день» преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 с запланированного начала исследуемой терапии. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время получения исследуемого продукта (IP) и в течение 30 дней после последней дозы IP.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с олапарибом или дурвалумабом.
• Пациенты с любыми другими серьезными состояниями, которые могут сделать этот протокол необоснованно опасным.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются ингибиторами или индукторами CYP3A4/5, не соответствуют критериям. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт. Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• В анамнезе не должно быть трансплантации органов, аллогенной трансплантации или двойной трансплантации пуповины.
• Не должно быть мутаций BRCA1 или BRCA2 зародышевой линии.
• Заключенные или субъекты, которые недобровольно заключены в тюрьму или принудительно задержаны для лечения либо психиатрического, либо физического (например, инфекционное заболевание) болезнь будет исключена.
• Пациенты не должны ранее получать антитела против PD-1/PD-L1 или ингибитор PARP для лечения этого рака.
• Пациенты не должны иметь миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз или признаки, указывающие на миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку олапариб представляет собой низкомолекулярный препарат с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери олапарибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится олапарибом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.

• У участников не должно быть активного, известного или подозреваемого аутоиммунного заболевания, которое может повлиять на функцию жизненно важных органов или требует/может потребовать системной иммуносупрессивной терапии для лечения. Участники с воспалительными заболеваниями (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит , увеит и др.]) также исключаются, за исключением следующего:

  • Пациенты с витилиго или алопецией.
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабилизируется при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью контролируются только диетой.
  • Участники с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, повторение которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера (например, глютеновая болезнь, контролируемая диета) допускаются к зачислению. Пациенты без активного заболевания в течение 5 лет также могут быть включены после консультации с наблюдателем или спонсором исследования.
• Пациенты не должны иметь серьезные, неконтролируемые медицинские расстройства, незлокачественные системные заболевания. Примеры включают, помимо прочего, активное заболевание сердца, в том числе симптоматическую сердечную недостаточность (класс 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию или интерстициальное заболевание легких, неконтролируемые серьезные судорожные припадки, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких на компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT).
• Не должно быть известных активных воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, хронической диареи (кроме экзокринной недостаточности, контролируемой ферментозаместительной терапией), синдрома короткой кишки или других состояний, которые ограничивают всасывание исследуемого препарата. Пациент должен быть в состоянии проглотить и удержать пероральное лекарство.
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез [ТБ] в соответствии с местной практикой), гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HbsAg)) или гепатит C.
• Кроме того, у пациента не должна быть электрокардиограмма (ЭКГ) в покое, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные состояния, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QT, скорректированного Фредерисией (QTcF) > 500 мс, электролитные нарушения и др.) или больные с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.