Testando a segurança dos medicamentos anticancerígenos Durvalumab e Olaparib durante a radioterapia para câncer de pâncreas irressecável localmente avançado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer pancreático confirmado histologicamente (excluindo ilhotas) sem outra especificação (NOS) (Medical Dictionary for Regulatory Activities [MEDDRA] code: 10033612).
• Os pacientes devem ter câncer pancreático localmente avançado irressecável, conforme determinado por um conselho multidisciplinar de tumores que aplica a versão (v)2.2021 da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) critérios ou conforme determinado cirurgicamente durante uma tentativa de ressecção malsucedida.
• Os pacientes devem ter feito quimioterapia de primeira linha para esse tipo de câncer por pelo menos 16 semanas sem progressão clínica, bioquímica ou radiológica. Deve haver um washout de pelo menos 2 semanas desde a quimioterapia de primeira linha e início da terapia em ensaio clínico.
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de durvalumabe e olaparibe em combinação com radiação em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo.
• Peso corporal > 30 kg.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%).
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL sem transfusão de sangue nas últimas 4 semanas (dentro de 2 semanas após a inscrição).
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (dentro de 2 semanas após a inscrição).
• Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de 2 semanas após a inscrição).
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (dentro de 2 semanas após a inscrição).
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina transferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica) [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional (dentro de 2 semanas após a inscrição).
• Creatinina =< 1,5 x LSN institucional (dentro de 2 semanas após a inscrição).
• Depuração de creatinina medida > 60 mL/min/1,73 m^2 (dentro de 2 semanas após a inscrição).

• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
  • Mulheres >= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação > 1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
• Expectativa de vida >= 16 semanas.

• Os pacientes que são positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem participar SE atenderem aos seguintes requisitos de elegibilidade:

  • Eles devem estar estáveis ​​em seu regime anti-retroviral com evidência de pelo menos duas cargas virais indetectáveis ​​nos últimos 6 meses no mesmo regime; a carga viral indetectável mais recente deve estar nas últimas 12 semanas.

  • Eles devem ter uma contagem de CD4 superior a 250 células/mcL nos últimos 6 meses neste mesmo esquema anti-retroviral e não devem ter tido uma contagem de CD4 < 200 células/mcL nos últimos 2 anos, a menos que seja considerado relacionado a a supressão da medula óssea induzida por câncer e/ou quimioterapia.

    • Para pacientes que receberam quimioterapia nos últimos 6 meses, uma contagem de CD4 < 250 células/mcL durante a quimioterapia é permitida, desde que as cargas virais sejam indetectáveis ​​durante esta mesma quimioterapia.
  • Eles devem ter uma carga viral indetectável e uma contagem de CD4 >= 250 células/mcL dentro de 7 dias após a inscrição.
  • Eles não devem estar recebendo terapia profilática para uma infecção oportunista e não devem ter tido uma infecção oportunista nos últimos 6 meses.
  • Os pacientes infectados pelo HIV devem ser monitorados a cada 12 semanas quanto à carga viral e contagem de CD4.
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada. Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de antígeno de superfície da hepatite B [HbsAg]) são elegíveis.
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável. Pacientes positivos para anticorpo HCV são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para ácido ribonucléico (RNA) HCV.
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
• Disposto a fornecer tecido arquivado, se disponível, de uma biópsia anterior. Se o tecido da biópsia inicial não estiver disponível, NÃO é necessária uma repetição da biópsia e o paciente será elegível para inscrição.
• Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável radiograficamente (de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST]v1.1).
• Deve ser capaz de tolerar tomografia computadorizada (TC) e/ou ressonância magnética (MRI) com contraste.
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem realizar uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser da classe 2B ou superior.
• Os efeitos de durvalumabe e olaparibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque a radioterapia usada neste estudo é conhecida por ser teratogênica, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 6 meses após a última dose de tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Pacientes do sexo masculino não devem doar esperma durante o período de uso de olaparibe e por 6 meses após a última dose de olaparibe. Todas as mulheres com potencial para engravidar (não esterilizadas cirurgicamente e entre a menarca e 1 ano após a menopausa) devem ter um teste de gravidez de triagem negativo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada que tenham um representante legalmente habilitado (LAR) e/ou familiar disponível.

Critério de exclusão:

• Pacientes que tiveram radioterapia abdominal superior anterior antes de entrar no estudo.

• Pacientes que não se recuperaram de EAs de grau >= 2 devido à terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

  • Os pacientes com neuropatia de grau >= 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
  • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
• Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes da inscrição. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável. A laparoscopia e/ou laparotomia sem ressecção não constitui um procedimento cirúrgico importante.

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não excedendo <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 minutos do início planejado da terapia do estudo. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo o produto experimental (IP) e até 30 dias após a última dose de IP.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a olaparibe ou durvalumabe.
• Pacientes com qualquer outra condição significativa que tornaria este protocolo excessivamente perigoso
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores do CYP3A4/5 não são elegíveis. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas. O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• Não deve ter história prévia de transplante de órgãos, transplante alogênico ou duplo transplante de cordão umbilical.
• Não deve ter mutação germinativa BRCA1 ou BRCA2.
• Prisioneiros ou indivíduos encarcerados involuntariamente, ou detidos compulsoriamente para tratamento psiquiátrico ou físico (p. doença infecciosa) seria excluída.
• Os pacientes não devem ter recebido anteriormente anticorpos anti-PD-1/PD-L1 ou inibidor de PARP para o tratamento deste câncer.
• Os pacientes não devem ter síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou características sugestivas de síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA).
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o olaparibe é um agente de molécula pequena com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com olaparibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com olaparibe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.

• Os participantes não devem ter uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita que possa afetar a função de órgãos vitais ou que tenha/possa exigir terapia imunossupressora sistêmica para gerenciamento. Participantes com distúrbios inflamatórios (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite , uveíte, etc.]) também são excluídos com exceção do seguinte:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia.
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal.
  • Qualquer condição crônica da pele que não requer terapia sistêmica.
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo.
  • Pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta.
  • Participantes com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo (como doença celíaca controlada por dieta) estão autorizados a se inscrever. Pacientes sem doença ativa por 5 anos também podem ser inscritos após consulta com o monitor ou patrocinador do estudo.
• Os pacientes não devem ter distúrbios médicos graves e não controlados, doenças sistêmicas não malignas. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, doença cardíaca ativa, incluindo insuficiência cardíaca sintomática (New York Heart Association [NYHA] classe 3 ou 4), angina pectoris instável, arritmia cardíaca não controlada ou doença pulmonar intersticial, distúrbio convulsivo grave não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, extensa doença pulmonar intersticial bilateral na tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR).
• Não deve ter doença inflamatória gastrointestinal ativa conhecida, diarreia crônica (exceto insuficiência exócrina controlada por terapia de reposição enzimática), síndrome do intestino curto ou outras condições que limitariam a absorção do medicamento do estudo. O paciente deve ser capaz de engolir e reter uma medicação oral.
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e teste de tuberculose [TB] de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HbsAg)) ou hepatite C.
• Além disso, o paciente não deve ter eletrocardiograma (ECG) em repouso indicando condições cardíacas potencialmente reversíveis e descontroladas, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, intervalo QT corrigido por Fredericia (QTcF) prolongamento > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo congênito.