Tester sikkerheten til kreftmedisinene Durvalumab og Olaparib under strålebehandling for lokalt avansert ikke-opererbar bukspyttkjertelkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet kreft i bukspyttkjertelen (unntatt øyer) som ikke er spesifisert på annen måte (NOS) (Medical Dictionary for Regulatory Activities [MEDDRA]-kode: 10033612).
• Pasienter må ha ikke-opererbar lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen som bestemt av et multidisiplinært tumorstyre som anvender National Comprehensive Cancer Network (NCCN) versjon (v)2.2021 kriterier eller som kirurgisk bestemt under mislykket reseksjonsforsøk.
• Pasienter må ha hatt tidligere førstelinjekjemoterapi for denne kreften i minst 16 uker uten klinisk, biokjemisk eller radiologisk progresjon. Det bør være en utvasking på minst 2 uker fra førstelinjes kjemoterapi og behandlingsstart på klinisk utprøving.
• Alder >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av durvalumab og olaparib i kombinasjon med stråling hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• Kroppsvekt >30 kg.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 70%).
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL uten blodoverføring de siste 4 ukene (innen 2 uker etter registrering).
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL (innen 2 uker etter registrering).
• Blodplater >= 100 000/mcL (innen 2 uker etter registrering).
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (innen 2 uker etter innmelding).
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alanintransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvic transaminase) [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN (innen 2 uker etter registrering).
• Kreatinin =< 1,5 x institusjonell ULN (innen 2 uker etter påmelding).
• Målt kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m^2 (innen 2 uker etter påmelding).

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  • Kvinner < 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinner >= 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert overgangsalder med siste menopause for > 1 år siden, hatt kjemoterapi-indusert overgangsalder med siste menstruasjon for > 1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Forventet levealder >= 16 uker.

• Pasienter som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) kan delta HVIS de oppfyller følgende kvalifikasjonskrav:

  • De må være stabile på sitt antiretrovirale regime med bevis på minst to upåviselige virusmengder i løpet av de siste 6 månedene på samme regime; den siste uoppdagbare virusmengden må være innenfor de siste 12 ukene.

  • De må ha et CD4-tall på mer enn 250 celler/mcL i løpet av de siste 6 månedene på samme antiretrovirale regime og må ikke ha hatt et CD4-tall < 200 celler/mcL i løpet av de siste 2 årene, med mindre det ble ansett relatert til kreft- og/eller kjemoterapi-indusert benmargsundertrykkelse.

    • For pasienter som har mottatt kjemoterapi i løpet av de siste 6 månedene, er et CD4-tall < 250 celler/mcL under kjemoterapi tillatt så lenge virusbelastningen ikke kunne påvises under den samme kjemoterapien.
  • De må ha en uoppdagbar viral belastning og et CD4-tall >= 250 celler/mcL innen 7 dager etter registrering.
  • De må ikke motta profylaktisk behandling for en opportunistisk infeksjon og må ikke ha hatt en opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 6 månedene.
  • HIV-infiserte pasienter bør overvåkes hver 12. uke for virusmengde og CD4-tall.
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av hepatitt B-overflateantigen [HbsAg]) er kvalifisert.
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde. Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
• Villig til å gi arkivert vev, hvis tilgjengelig, fra en tidligere biopsi. Hvis vev fra innledende biopsi ikke er tilgjengelig, er det IKKE nødvendig med en gjentatt biopsi, og pasienten vil være kvalifisert for registrering.
• Pasienter må ha radiografisk målbar eller evaluerbar sykdom (i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster [RECIST]v1.1).
• Må kunne tåle computertomografi (CT) og/eller magnetisk resonanstomografi (MRI) med kontrast.
• Pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør utføre en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved å bruke New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre.
• Effekten av durvalumab og olaparib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi strålebehandling brukt i denne studien er kjent for å være teratogent, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandling. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Mannlige pasienter bør ikke donere sæd under hele perioden de tar olaparib og i 6 måneder etter siste dose olaparib. Alle kvinner i fertil alder (ikke kirurgisk sterilisert, og mellom menarche og 1 år etter menopause) må ha en negativ screening graviditetstest.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være valgbare.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som tidligere har hatt strålebehandling i øvre del av magen før de gikk inn i studien.

• Pasienter som ikke har kommet seg etter grad >= 2 AE på grunn av tidligere anti-kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene.

  • Pasienter med grad >= 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
  • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
• Større kirurgisk inngrep innen 28 dager før påmelding. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt. Laparoskopi og/eller laparotomi uten reseksjon utgjør ikke et større kirurgisk inngrep.

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger <<10 mg/dag>> av prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine mens de får undersøkelsesprodukt (IP) og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som olaparib eller durvalumab.
• Pasienter med andre signifikante tilstander som vil gjøre denne protokollen urimelig farlig
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som hemmer eller induserer CYP3A4/5 er ikke kvalifisert. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt. Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital, og 3 uker for andre midler.
• Må ikke ha tidligere organtransplantasjon, allogen transplantasjon eller dobbel navlestrengstransplantasjon.
• Må ikke ha kimlinje BRCA1 eller BRCA2 mutasjon.
• Fanger eller forsøkspersoner som er ufrivillig fengslet, eller tvangsfengslet for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk person (f. infeksjonssykdom) vil sykdom være utelukket.
• Pasienter må ikke tidligere ha mottatt anti-PD-1/PD-L1-antistoffer eller PARP-hemmer for behandling av denne kreftsykdommen.
• Pasienter må ikke ha myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML).
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi olaparib er et lite molekylært middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med olaparib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med olaparib. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.

• Deltakere må ikke ha en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom som kan påvirke vitale organfunksjoner eller har/kan kreve systemisk immunsuppressiv behandling for behandling. Deltakere med inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom, hypofysisk artrheum , uveitt osv.]) er også ekskludert med unntak av følgende:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia.
  • Pasienter med hypotyreose (f. etter Hashimoto syndrom) stabil på hormonerstatning.
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi.
  • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen.
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene.
  • Deltakere med type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke trenger systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger (som cøliaki kontrollert av diett) er tillatt å melde seg på. Pasienter uten aktiv sykdom i 5 år kan også meldes inn etter konsultasjon med studiemonitor eller sponsor.
• Pasienter må ikke ha alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, aktiv hjertesykdom inkludert symptomatisk hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse 3 eller 4), ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi eller interstitiell lungesykdom, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløselig computertomografi (HRCT) skanning.
• Må ikke ha kjent aktiv inflammatorisk gastrointestinal sykdom, kronisk diaré (annet enn eksokrin insuffisiens kontrollert av enzymerstatningsterapi), kort tarmsyndrom eller andre tilstander som vil begrense absorpsjonen av studiemedikamentet. Pasienten må kunne svelge og beholde en oral medisin.
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulose [TB] testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HbsAg) resultat), eller hepatitt C.
• I tillegg må pasienten ikke ha hvile-elektrokardiogram (EKG) som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av utrederen (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, korrigert QT-intervall ved Fredericia (QTcF) forlengelse > 500 ms, elektrolyttforstyrrelser osv.), eller pasienter med medfødt langt QT-syndrom.