Testen van de veiligheid van de antikankergeneesmiddelen Durvalumab en Olaparib tijdens bestralingstherapie voor lokaal gevorderde inoperabele alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde pancreaskanker hebben (exclusief eilandjes) niet anderszins gespecificeerd (NOS) (Medical Dictionary for Regulatory Activities [MEDDRA] code: 10033612).
• Patiënten moeten inoperabele, lokaal gevorderde alvleesklierkanker hebben, zoals vastgesteld door een multidisciplinaire tumorcommissie die het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) versie (v)2.2021 toepast criteria of zoals chirurgisch vastgesteld tijdens een mislukte resectiepoging.
• Patiënten moeten voorafgaande eerstelijns chemotherapie voor deze kanker hebben gehad gedurende ten minste 16 weken zonder klinische, biochemische of radiologische progressie. Er moet een wash-out van ten minste 2 weken zijn vanaf de eerstelijns chemotherapie en de start van de therapie tijdens een klinische proef.
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van durvalumab en olaparib in combinatie met bestraling bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• Lichaamsgewicht >30 kg.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 70%).
• Hemoglobine >= 9,0 g/dl zonder bloedtransfusie in de afgelopen 4 weken (binnen 2 weken na inschrijving).
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl (binnen 2 weken na inschrijving).
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcl (binnen 2 weken na inschrijving).
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (binnen 2 weken na inschrijving).
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alaninetransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN (binnen 2 weken na inschrijving).
• Creatinine =< 1,5 x institutionele ULN (binnen 2 weken na inschrijving).
• Gemeten creatinineklaring > 60 ml/min/1,73 m^2 (binnen 2 weken na inschrijving).

• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
  • Vrouwen >= 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met laatste menstruatie > 1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
• Levensverwachting >= 16 weken.

• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) kunnen deelnemen INDIEN ze aan de volgende deelnamevereisten voldoen:

  • Ze moeten stabiel zijn op hun antiretrovirale regime met bewijs van ten minste twee niet-detecteerbare virale ladingen in de afgelopen 6 maanden op hetzelfde regime; de meest recente niet-detecteerbare virale lading moet binnen de afgelopen 12 weken zijn.

  • Ze moeten een CD4-telling hebben van meer dan 250 cellen/mcl gedurende de afgelopen 6 maanden op hetzelfde antiretrovirale regime en mogen geen CD4-telling hebben gehad van < 200 cellen/mcl gedurende de afgelopen 2 jaar, tenzij werd aangenomen dat dit verband hield met de door kanker en/of chemotherapie geïnduceerde beenmergsuppressie.

    • Voor patiënten die in de afgelopen 6 maanden chemotherapie hebben gekregen, is een CD4-telling < 250 cellen/mcl tijdens chemotherapie toegestaan, zolang de virale lasten niet detecteerbaar waren tijdens dezelfde chemotherapie.
  • Ze moeten binnen 7 dagen na inschrijving een niet-detecteerbare virale lading hebben en een CD4-telling >= 250 cellen/mcl hebben.
  • Ze mogen momenteel geen profylactische therapie krijgen voor een opportunistische infectie en mogen in de afgelopen 6 maanden geen opportunistische infectie hebben gehad.
  • HIV-geïnfecteerde patiënten moeten elke 12 weken worden gecontroleerd op virale belasting en CD4-tellingen.
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HbsAg]) komen in aanmerking.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.
• Bereid om gearchiveerd weefsel te verstrekken, indien beschikbaar, van een eerdere biopsie. Als er geen weefsel van de initiële biopsie beschikbaar is, is een herhaalde biopsie NIET vereist en komt de patiënt in aanmerking voor inschrijving.
• Patiënten moeten een radiografisch meetbare of evalueerbare ziekte hebben (volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] v1.1).
• Moet computertomografie (CT) en/of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) met contrast kunnen verdragen.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie uitvoeren met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of hoger zijn.
• De effecten van durvalumab en olaparib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat radiotherapie die in dit onderzoek wordt gebruikt teratogeen is, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis. van studiebehandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren gedurende de periode dat ze olaparib gebruiken en gedurende 6 maanden na de laatste dosis olaparib. Alle vrouwen die zwanger kunnen worden (niet chirurgisch gesteriliseerd en tussen de menarche en 1 jaar na de menopauze) moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met een verminderde beslissingsbevoegdheid die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid ter beschikking hebben, komen ook in aanmerking.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder radiotherapie van de bovenbuik hebben gehad voordat ze aan het onderzoek begonnen.

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen van graad >= 2 als gevolg van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden die zijn gedefinieerd in de inclusiecriteria.

  • Patiënten met graad >= 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
  • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel. Laparoscopie en/of laparotomie zonder resectie is geen grote chirurgische ingreep.

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan <<10 mg/dag>> prednison of het equivalent daarvan
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
• Ontvangst van een levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen tijdens het ontvangen van het onderzoeksproduct (IP) en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als olaparib of durvalumab.
• Patiënten met enige andere significante aandoening(en) die dit protocol onredelijk gevaarlijk zouden maken
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die remmers of inductoren van CYP3A4/5 zijn, komen niet in aanmerking. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
• Mag geen voorgeschiedenis hebben van orgaantransplantatie, allogene transplantatie of dubbele navelstrengtransplantatie.
• Mag geen BRCA1- of BRCA2-mutatie in de kiembaan hebben.
• Gevangenen of proefpersonen die onvrijwillig worden opgesloten of gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. besmettelijke ziekte) ziekte zou worden uitgesloten.
• Patiënten mogen niet eerder anti-PD-1/PD-L1-antilichamen of PARP-remmers hebben gekregen voor de behandeling van deze kanker.
• Patiënten mogen geen myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie hebben of kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML).
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat olaparib een middel met kleine moleculen is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met olaparib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met olaparib. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.

• Deelnemers mogen geen actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte hebben die de vitale orgaanfunctie kan aantasten of die systemische immunosuppressieve therapie hebben/kunnen vereisen voor de behandeling. Deelnemers met inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis , uveïtis, etc.]) zijn eveneens uitgesloten, met uitzondering van:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia.
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging.
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is.
  • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts.
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet.
  • Deelnemers met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling behoeven, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger (zoals coeliakie die wordt gecontroleerd door dieet) mogen zich inschrijven. Patiënten zonder actieve ziekte gedurende 5 jaar kunnen ook worden ingeschreven na overleg met de onderzoeksmonitor of sponsor.
• Patiënten mogen geen ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte hebben. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, actieve hartaandoeningen, waaronder symptomatisch hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse 3 of 4), instabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen of interstitiële longziekte, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op hoge resolutie computertomografie (HRCT) scan.
• Mag geen actieve inflammatoire gastro-intestinale ziekte, chronische diarree (anders dan exocriene insufficiëntie gecontroleerd door enzymvervangende therapie), kortedarmsyndroom of andere aandoeningen hebben gekend die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zouden beperken. De patiënt moet een oraal medicijn kunnen slikken en vasthouden.
• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose [TB] in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HbsAg) resultaat) of hepatitis C.
• Bovendien mag de patiënt geen elektrocardiogram (ECG) in rust hebben dat wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, gecorrigeerd QT-interval door Fredericia (QTcF) verlenging 500 ms, elektrolytenstoornissen, enz.), of patiënten met het aangeboren lange-QT-syndroom.