Testare la sicurezza dei farmaci antitumorali Durvalumab e Olaparib durante la radioterapia per il carcinoma pancreatico localmente avanzato non resecabile

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma pancreatico confermato istologicamente (escluse le isole) non altrimenti specificato (NAS) (codice del Dizionario medico per le attività di regolamentazione [MEDDRA]: 10033612).
• I pazienti devono avere un carcinoma pancreatico localmente avanzato non resecabile, come determinato da un comitato multidisciplinare per i tumori che applica la versione (v) 2.2021 del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) criteri o come determinato chirurgicamente durante il tentativo di resezione fallito.
• I pazienti devono essere stati sottoposti a chemioterapia di prima linea per questo tumore per almeno 16 settimane senza progressione clinica, biochimica o radiologica. Dovrebbe esserci un periodo di sospensione di almeno 2 settimane dalla chemioterapia di prima linea e dall'inizio della terapia durante la sperimentazione clinica.
• Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di durvalumab e olaparib in combinazione con radiazioni in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Peso corporeo >30 kg.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%).
• Emoglobina >= 9,0 g/dL senza trasfusioni di sangue nelle ultime 4 settimane (entro 2 settimane dall'arruolamento).
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (entro 2 settimane dall'arruolamento).
• Piastrine >= 100.000/mcL (entro 2 settimane dall'arruolamento).
• Bilirubina totale = <1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN) (entro 2 settimane dall'arruolamento).
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina transferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi) [SGPT]) = <2,5 x ULN istituzionale (entro 2 settimane dall'arruolamento).
• Creatinina =<1,5 x ULN istituzionale (entro 2 settimane dall'arruolamento).
• Clearance della creatinina misurata > 60 ml/min/1,73 m^2 (entro 2 settimane dall'iscrizione).

• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
  • Le donne >= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• Aspettativa di vita >= 16 settimane.

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono partecipare SE soddisfano i seguenti requisiti di idoneità:

  • Devono essere stabili con il loro regime antiretrovirale con evidenza di almeno due cariche virali non rilevabili negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime; la carica virale non rilevabile più recente deve essere nelle ultime 12 settimane.

  • Devono avere una conta dei CD4 superiore a 250 cellule/mcL negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime antiretrovirale e non devono aver avuto una conta dei CD4 < 200 cellule/mcL negli ultimi 2 anni, a meno che non sia stata ritenuta correlata a il cancro e/o la chemioterapia hanno indotto la soppressione del midollo osseo.

    • Per i pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia negli ultimi 6 mesi, è consentita una conta dei CD4 < 250 cellule/mcL durante la chemioterapia, purché la carica virale non sia stata rilevabile durante la stessa chemioterapia.
  • Devono avere una carica virale non rilevabile e una conta di CD4 >= 250 cellule/mcL entro 7 giorni dall'arruolamento.
  • Non devono essere attualmente sottoposti a terapia profilattica per un'infezione opportunistica e non devono aver avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 6 mesi.
  • I pazienti con infezione da HIV devono essere monitorati ogni 12 settimane per la carica virale e la conta dei CD4.
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata. I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di antigene di superficie dell'epatite B [HbsAg]) sono idonei.
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile. I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• Disponibilità a fornire tessuto archiviato, se disponibile, da una precedente biopsia. Se il tessuto della biopsia iniziale non è disponibile, NON è necessaria una biopsia ripetuta e il paziente sarà idoneo per l'arruolamento.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile radiograficamente (secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] v1.1).
• Deve essere in grado di tollerare la tomografia computerizzata (TC) e/o la risonanza magnetica (MRI) con mezzo di contrasto.
• I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono eseguire una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore.
• Gli effetti di durvalumab e olaparib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché la radioterapia utilizzata in questo studio è nota per essere teratogena, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento di studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. I pazienti di sesso maschile non devono donare lo sperma per tutto il periodo di assunzione di olaparib e per 6 mesi dopo l'ultima dose di olaparib. Tutte le donne in età fertile (non sterilizzate chirurgicamente e tra il menarca e 1 anno dopo la menopausa) devono avere un test di gravidanza di screening negativo.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno avuto una precedente radioterapia addominale superiore prima di entrare nello studio.

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi di grado >= 2 a causa di una precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

  • I pazienti con neuropatia di grado >= 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
  • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile. La laparoscopia e/o laparotomia senza resezione non costituisce una procedura chirurgica maggiore.

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/giorno>> di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo mentre ricevono il prodotto sperimentale (IP) e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a olaparib o durvalumab.
• Pazienti con qualsiasi altra condizione significativa che renderebbe questo protocollo irragionevolmente pericoloso
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori del CYP3A4/5 non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico. Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
• Non deve avere precedenti di trapianto di organi, trapianto allogenico o doppio trapianto di cordone ombelicale.
• Non deve avere mutazioni germinali BRCA1 o BRCA2.
• Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente o forzatamente detenuti per cure psichiatriche o fisiche (ad es. malattie infettive) sarebbero escluse.
• I pazienti non devono aver ricevuto in precedenza anticorpi anti-PD-1/PD-L1 o inibitore di PARP per il trattamento di questo tumore.
• I pazienti non devono avere sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o caratteristiche indicative di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML).
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché olaparib è un agente a piccole molecole con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con olaparib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con olaparib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.

• I partecipanti non devono avere una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta che possa influire sulla funzione degli organi vitali o che abbia/potrebbe richiedere una terapia immunosoppressiva sistemica per la gestione. Partecipanti con disturbi infiammatori (compresa la malattia infiammatoria intestinale [ad esempio, colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite , uveite, ecc.]) sono escluse ad eccezione di quanto segue:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia.
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad es. dopo la sindrome di Hashimoto) stabile alla sostituzione ormonale.
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica.
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio.
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
  • Partecipanti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno (come la celiachia controllata da dieta) sono autorizzati a iscriversi. I pazienti senza malattia attiva da 5 anni possono anche essere arruolati previa consultazione con il monitor o lo sponsor dello studio.
• I pazienti non devono avere disturbi medici gravi e incontrollati, malattie sistemiche non maligne. Gli esempi includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, malattie cardiache attive tra cui insufficienza cardiaca sintomatica (classe 3 o 4 della New York Heart Association [NYHA]), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca incontrollata o malattia polmonare interstiziale, disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare interstiziale bilaterale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT).
• Non deve aver conosciuto malattia gastrointestinale infiammatoria attiva, diarrea cronica (diversa dall'insufficienza esocrina controllata dalla terapia enzimatica sostitutiva), sindrome dell'intestino corto o altre condizioni che limiterebbero l'assorbimento del farmaco in studio. Il paziente deve essere in grado di deglutire e trattenere un farmaco orale.
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi [TB] in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HbsAg)) o epatite C.
• Inoltre, il paziente non deve avere un elettrocardiogramma a riposo (ECG) che indichi condizioni cardiache non controllate e potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.), o pazienti con sindrome congenita del QT lungo.