Prüfung der Sicherheit der Krebsmedikamente Durvalumab und Olaparib während der Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten Bauchspeicheldrüsenkrebs (ausgenommen Inseln) haben, der nicht anders angegeben ist (NOS) (Medical Dictionary for Regulatory Activities [MEDDRA] Code: 10033612).
• Die Patienten müssen einen inoperablen, lokal fortgeschrittenen Bauchspeicheldrüsenkrebs haben, der von einem multidisziplinären Tumorgremium unter Anwendung der Version (v)2.2021 des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) festgestellt wurde Kriterien oder wie chirurgisch bestimmt während eines gescheiterten Resektionsversuchs.
• Die Patienten müssen mindestens 16 Wochen lang eine Erstlinien-Chemotherapie für diesen Krebs ohne klinische, biochemische oder radiologische Progression erhalten haben. Es sollte ein Washout von mindestens 2 Wochen nach der Erstlinien-Chemotherapie und dem Beginn der Therapie in der klinischen Studie erfolgen.
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Durvalumab und Olaparib in Kombination mit Bestrahlung bei Patienten < 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• Körpergewicht > 30 kg.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %).
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 4 Wochen (innerhalb von 2 Wochen nach Einschreibung).
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL (innerhalb von 2 Wochen nach Einschreibung).
• Thrombozyten >= 100.000/μl (innerhalb von 2 Wochen nach Aufnahme).
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN) (innerhalb von 2 Wochen nach Einschreibung).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Transferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase) [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN (innerhalb von 2 Wochen nach der Aufnahme).
• Kreatinin = < 1,5 x ULN der Institution (innerhalb von 2 Wochen nach Einschreibung).
• Gemessene Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 m^2 (innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung).

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
  • Frauen >= 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause hatten letzte Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
• Lebenserwartung >= 16 Wochen.

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, können teilnehmen, wenn sie die folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:

  • Sie müssen unter ihrem antiretroviralen Regime stabil sein, mit Nachweis von mindestens zwei nicht nachweisbaren Viruslasten innerhalb der letzten 6 Monate unter demselben Regime; Die letzte nicht nachweisbare Viruslast muss innerhalb der letzten 12 Wochen liegen.

  • Sie müssen eine CD4-Zellzahl von mehr als 250 Zellen/μl in den letzten 6 Monaten unter derselben antiretroviralen Therapie haben und dürfen in den letzten 2 Jahren keine CD4-Zellzahl < 200 Zellen/μl gehabt haben, es sei denn, es wurde davon ausgegangen, dass dies in Zusammenhang steht die krebs- und/oder chemotherapieinduzierte Knochenmarksuppression.

    • Bei Patienten, die in den letzten 6 Monaten eine Chemotherapie erhalten haben, ist eine CD4-Zellzahl < 250 Zellen/μl während der Chemotherapie zulässig, solange die Viruslast während derselben Chemotherapie nicht nachweisbar war.
  • Sie müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung eine nicht nachweisbare Viruslast und eine CD4-Zahl >= 250 Zellen/mcL aufweisen.
  • Sie dürfen derzeit keine prophylaktische Therapie gegen eine opportunistische Infektion erhalten und dürfen in den letzten 6 Monaten keine opportunistische Infektion gehabt haben.
  • HIV-infizierte Patienten sollten alle 12 Wochen auf Viruslast und CD4-Zahlen überwacht werden.
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [anti-HBc] und Fehlen von Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HbsAg]) sind teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.
• Bereit, archiviertes Gewebe, falls verfügbar, aus einer früheren Biopsie bereitzustellen. Wenn Gewebe aus der Erstbiopsie nicht verfügbar ist, ist eine Wiederholungsbiopsie NICHT erforderlich und der Patient kann aufgenommen werden.
• Die Patienten müssen eine radiologisch messbare oder auswertbare Erkrankung haben (gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] v1.1).
• Muss in der Lage sein, Computertomographie (CT) und/oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit Kontrastmittel zu tolerieren.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten sich einer klinischen Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association unterziehen. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein.
• Die Auswirkungen von Durvalumab und Olaparib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil die in dieser Studie verwendete Strahlentherapie bekanntermaßen teratogen ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden der Studienbehandlung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männliche Patienten sollten während der Einnahme von Olaparib und für 6 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis kein Sperma spenden. Alle Frauen im gebärfähigen Alter (nicht chirurgisch sterilisiert und zwischen der Menarche und 1 Jahr nach der Menopause) müssen einen negativen Screening-Schwangerschaftstest haben.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnahmeberechtigt sind auch urteilsunfähige Teilnehmende, denen ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (LAR) und/oder Angehöriger zur Verfügung stehen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die vor Beginn der Studie bereits eine Oberbauch-Strahlentherapie erhalten haben.

• Patienten, die sich von Grad >= 2 UE aufgrund einer vorangegangenen Krebstherapie nicht erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.

  • Patienten mit einer Neuropathie Grad >= 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel. Die Laparoskopie und/oder Laparotomie ohne Resektion stellt keinen größeren chirurgischen Eingriff dar.

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> von Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Stunden nach dem geplanten Beginn der Studientherapie. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie das Prüfpräparat (IP) erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten IP-Dosis.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Olaparib oder Durvalumab zurückzuführen sind.
• Patienten mit anderen signifikanten Erkrankungen, die dieses Protokoll unangemessen gefährlich machen würden
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Darf keine Vorgeschichte einer Organtransplantation, allogenen Transplantation oder doppelten Nabelschnurtransplantation haben.
• Darf keine Keimbahn-BRCA1- oder BRCA2-Mutation aufweisen.
• Gefangene oder Subjekte, die unfreiwillig inhaftiert oder zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. Infektionskrankheit) Krankheit ausgeschlossen wäre.
• Die Patienten dürfen zuvor keine Anti-PD-1/PD-L1-Antikörper oder PARP-Inhibitoren zur Behandlung dieser Krebsart erhalten haben.
• Die Patienten dürfen kein myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie oder Merkmale aufweisen, die auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) hindeuten.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Olaparib ein niedermolekularer Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Olaparib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Olaparib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.

• Die Teilnehmer dürfen keine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung haben, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine systemische immunsuppressive Therapie zur Behandlung hat/erfordern könnte. Teilnehmer mit entzündlichen Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoider Arthritis, Hypophysitis , Uveitis usw.]) sind ebenfalls ausgeschlossen mit Ausnahme der folgenden:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie.
  • Patienten mit Hypothyreose (z. nach Hashimoto-Syndrom) stabil auf Hormonersatz.
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert.
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt.
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden.
  • Teilnehmer mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten (wie Zöliakie kontrolliert durch Ernährung) dürfen sich anmelden. Patienten ohne aktive Erkrankung seit 5 Jahren können nach Rücksprache mit dem Studienmonitor oder Sponsor ebenfalls aufgenommen werden.
• Die Patienten dürfen keine schwere, unkontrollierte medizinische Störung oder nicht-bösartige systemische Erkrankung haben. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf aktive Herzerkrankungen einschließlich symptomatischer Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse 3 oder 4), instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder interstitielle Lungenerkrankung, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT).
• Darf keine bekannte aktive entzündliche Magen-Darm-Erkrankung, chronischen Durchfall (außer exokriner Insuffizienz, kontrolliert durch Enzymersatztherapie), Kurzdarmsyndrom oder andere Zustände haben, die die Resorption des Studienmedikaments einschränken würden. Der Patient muss in der Lage sein, ein orales Medikament zu schlucken und zu behalten.
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose [TB]-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HbsAg)-Ergebnis) oder Hepatitis C.
• Darüber hinaus darf der Patient kein Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) haben, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, korrigiertes QT-Intervall durch Fredericia (QTcF)-Verlängerung >). 500 ms, Elektrolytstörungen etc.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom.