Afprøvning af sikkerheden af ​​anti-cancer-lægemidlerne Durvalumab og Olaparib under strålebehandling for lokalt avanceret uoperabel bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet kræft i bugspytkirtlen (undtagen øer), ikke andet specificeret (NOS) (Medical Dictionary for Regulatory Activities [MEDDRA]-kode: 10033612).
• Patienter skal have inoperabel lokalt fremskreden bugspytkirtelcancer som bestemt af en multidisciplinær tumorstyrelse, der anvender National Comprehensive Cancer Network (NCCN) version (v)2.2021 kriterier eller som kirurgisk bestemt under mislykket resektionsforsøg.
• Patienter skal have haft tidligere første-line kemoterapi for denne cancer i mindst 16 uger uden klinisk, biokemisk eller radiologisk progression. Der bør være en udvaskning på mindst 2 uger fra første-line kemoterapi og start af behandling i kliniske forsøg.
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​durvalumab og olaparib i kombination med stråling hos patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• Kropsvægt >30 kg.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70%).
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL uden blodtransfusion i de sidste 4 uger (inden for 2 uger efter tilmelding).
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL (inden for 2 uger efter tilmelding).
• Blodplader >= 100.000/mcL (inden for 2 uger efter tilmelding).
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (inden for 2 uger efter indskrivning).
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alanintransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruevintransaminase) [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN (inden for 2 uger efter tilmelding).
• Kreatinin =< 1,5 x institutionel ULN (inden for 2 uger efter tilmelding).
• Målt kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m^2 (inden for 2 uger efter tilmelding).

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinder >= 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for > 1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Forventet levetid >= 16 uger.

• Patienter, der er positive med human immundefektvirus (HIV) kan deltage, HVIS de opfylder følgende berettigelseskrav:

  • De skal være stabile på deres antiretrovirale kur med tegn på mindst to upåviselige virusbelastninger inden for de seneste 6 måneder på samme kur; den seneste uopdagelige virusmængde skal være inden for de seneste 12 uger.

  • De skal have et CD4-tal på mere end 250 celler/mcL i løbet af de sidste 6 måneder på det samme antiretrovirale regime og må ikke have haft et CD4-tal < 200 celler/mcL i løbet af de sidste 2 år, medmindre det blev vurderet relateret til kræft- og/eller kemoterapi-induceret knoglemarvsundertrykkelse.

    • For patienter, der har modtaget kemoterapi inden for de seneste 6 måneder, er et CD4-tal < 250 celler/mcL under kemoterapi tilladt, så længe virusbelastningen ikke kunne påvises under den samme kemoterapi.
  • De skal have en uopdagelig viral belastning og et CD4-tal >= 250 celler/mcL inden for 7 dage efter tilmelding.
  • De må ikke i øjeblikket modtage profylaktisk behandling for en opportunistisk infektion og må ikke have haft en opportunistisk infektion inden for de seneste 6 måneder.
  • HIV-inficerede patienter bør overvåges hver 12. uge for viral load og CD4-tal.
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indiceret. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af hepatitis B-overfladeantigen [HbsAg]) er kvalificerede.
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
• Er villig til at levere arkiveret væv, hvis det er tilgængeligt, fra en tidligere biopsi. Hvis væv fra indledende biopsi ikke er tilgængeligt, er en gentagen biopsi IKKE påkrævet, og patienten vil være berettiget til tilmelding.
• Patienter skal have radiografisk målbar eller evaluerbar sygdom (i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer [RECIST]v1.1).
• Skal kunne tåle computertomografi (CT) og/eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) med kontrast.
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør foretage en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre.
• Virkningerne af durvalumab og olaparib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi strålebehandling anvendt i dette forsøg er kendt for at være teratogent, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 6 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mandlige patienter bør ikke donere sæd i hele den periode, de tager olaparib og i 6 måneder efter den sidste dosis olaparib. Alle kvinder i den fødedygtige alder (ikke kirurgisk steriliserede og mellem menarche og 1 år efter overgangsalderen) skal have en negativ screeningsgraviditetstest.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne, som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettiget.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har fået strålebehandling i øvre del af abdomen, før de gik ind i undersøgelsen.

• Patienter, der ikke er kommet sig efter grad >= 2 AE'er på grund af tidligere anti-cancerterapi med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.

  • Patienter med grad >= 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
  • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før tilmelding. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel. Laparoskopi og/eller laparotomi uden resektion udgør ikke et større kirurgisk indgreb.

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
• Modtagelse af levende svækket vaccine senest 30 efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager forsøgsprodukt (IP) og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som olaparib eller durvalumab.
• Patienter med andre væsentlige tilstande, der ville gøre denne protokol urimelig farlig
• Patienter, der modtager medicin eller stoffer, der er hæmmere eller inducere af CYP3A4/5, er ikke kvalificerede. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt. Den nødvendige udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• Må ikke have tidligere haft organtransplantation, allogen transplantation eller dobbelt navlestrengstransplantation.
• Må ikke have kimlinie BRCA1 eller BRCA2 mutation.
• Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet eller tvangsfængslet til behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk person (f. infektionssygdom) ville være udelukket.
• Patienter må ikke tidligere have modtaget anti-PD-1/PD-L1-antistoffer eller PARP-hæmmer til behandling af denne cancer.
• Patienter må ikke have myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML).
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi olaparib er et lille molekylemiddel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med olaparib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med olaparib. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.

• Deltagerne må ikke have en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, som kan påvirke vitale organers funktion eller har/kan kræve systemisk immunsuppressiv behandling til behandling. Deltagere med inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, arthritis, hypofysiotis, rheumitis , uveitis osv.]) er også udelukket med undtagelse af følgende:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci.
  • Patienter med hypothyroidisme (f. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonudskiftning.
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi.
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen.
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
  • Deltagere med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (såsom cøliaki kontrolleret af kost) er tilladt at tilmelde sig. Patienter uden aktiv sygdom i 5 år kan også indskrives efter samråd med undersøgelsens monitor eller sponsor.
• Patienter må ikke have alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, aktiv hjertesygdom, herunder symptomatisk hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse 3 eller 4), ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi eller interstitiel lungesygdom, ukontrolleret større krampeanfald, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på høj opløsning computertomografi (HRCT) scanning.
• Må ikke have kendt aktiv inflammatorisk gastrointestinal sygdom, kronisk diarré (bortset fra eksokrin insufficiens kontrolleret af enzymerstatningsterapi), kort tarmsyndrom eller andre tilstande, der ville begrænse absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet. Patienten skal være i stand til at sluge og beholde en oral medicin.
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose [TB]-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HbsAg) resultat) eller hepatitis C.
• Derudover må patienten ikke have hvile-elektrokardiogram (EKG), der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, korrigeret QT-interval ved Fredericia (QTcF) forlængelse > 500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.), eller patienter med medfødt langt QT-syndrom.