在局部晚期不可切除胰腺癌的放射治疗期间测试抗癌药物 Durvalumab 和 Olaparib 的安全性

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学证实的未另行指定的胰腺癌（不包括胰岛）(NOS)（监管活动医学词典 [MEDDRA] 代码：10033612）。
• 患者必须患有不可切除的局部晚期胰腺癌，由应用国家综合癌症网络 (NCCN) 版本 (v)2.2021 的多学科肿瘤委员会确定 标准或在失败的切除尝试期间通过手术确定。
• 患者必须在没有临床、生化或放射学进展的情况下接受过至少 16 周的针对该癌症的一线化疗。 从一线化疗到临床试验开始治疗应该有至少 2 周的清除期。
• 年龄 >= 18 岁。 由于目前没有关于 durvalumab 和奥拉帕尼联合放疗用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
• 体重>30公斤。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1 (Karnofsky >= 70%)。
• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL 在过去 4 周内没有输血（入组后 2 周内）。
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL（入组后 2 周内）。
• 血小板 >= 100,000/mcL（入组后 2 周内）。
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（入组后 2 周内）。
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶）[SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN（入组后 2 周内）。
• 肌酐 =< 1.5 x 机构 ULN（入组后 2 周内）。
• 测得的肌酐清除率 > 60 mL/min/1.73 m^2（入学后 2 周内）。

• 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

  • 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
  • 年龄≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，末次月经 > 1 年前有放射诱发的绝经，化疗诱发的绝经有最后一次月经 > 1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
• 预期寿命 >= 16 周。

• 如果符合以下资格要求，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阳性的患者可以参加：

  • 他们的抗逆转录病毒治疗方案必须稳定，并且有证据表明在过去 6 个月内在同一治疗方案中至少有两种检测不到病毒载量；最近检测不到的病毒载量必须在过去 12 周内。

  • 他们在过去 6 个月内使用相同的抗逆转录病毒疗法时的 CD4 计数必须大于 250 个细胞/mcL，并且在过去 2 年中的 CD4 计数不得低于 200 个细胞/mcL，除非被认为与以下疾病有关癌症和/或化疗引起的骨髓抑制。

    • 对于在过去 6 个月内接受过化疗的患者，化疗期间 CD4 计数 < 250 个细胞/mcL 是允许的，只要在同一化疗期间检测不到病毒载量即可。
  • 他们必须在注册后 7 天内检测不到病毒载量且 CD4 计数 >= 250 个细胞/mcL。
  • 他们目前不得接受机会性感染的预防性治疗，并且在过去 6 个月内不得有机会性感染。
  • 应每 12 周监测 HIV 感染患者的病毒载量和 CD4 计数。
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到。 过去或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在乙型肝炎表面抗原 [HbsAg]）的患者符合条件。
• 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件。 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的患者才符合条件。
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件。
• 愿意提供先前活组织检查的存档组织（如果有）。 如果无法获得来自初始活检的组织，则不需要重复活检，患者将有资格入组。
• 患者必须患有放射学可测量或可评估的疾病（根据实体瘤反应评估标准 [RECIST]v1.1）。
• 必须能够耐受具有造影剂的计算机断层扫描 (CT) 和/或磁共振成像 (MRI)。
• 已知有心脏病史或目前有心脏病症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合此试验的资格，患者应为 2B 级或更高级别。
• durvalumab 和 olaparib 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知该试验中使用的放疗会致畸，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前、参与研究期间以及最后一次给药后的 6 个月内采取充分的避孕措施研究治疗。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 男性患者不应在整个服用奥拉帕尼期间和最后一次奥拉帕尼剂量后 6 个月内捐献精子。 所有有生育能力的女性（未经手术绝育，并且在月经初潮和绝经后 1 年之间）必须进行阴性筛查妊娠试验。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 有合法授权代表 (LAR) 和/或家庭成员的决策能力受损的参与者也符合资格。

排除标准：

• 在进入研究之前曾接受过上腹部放疗的患者。

• 由于先前的抗癌治疗，除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，尚未从 >= 2 级 AE 中恢复的患者。

  • 与研究医师协商后，将根据个案对患有≥2 级神经病变的患者进行评估。
  • 只有在与研究医师协商后，才可能包括无法合理预期会因使用 durvalumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者。
• 入组前 28 天内进行过重大外科手术。 注：为姑息目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。 未经切除的腹腔镜检查和/或剖腹手术不构成主要外科手术。

• 在首次服用 durvalumab 之前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 <<10 mg/day>> 泼尼松或其等效物
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
• 在计划开始研究治疗后的 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受研究性产品 (IP) 期间以及最后一次 IP 给药后 30 天内不应接种活疫苗。
• 正在接受任何其他研究药物的患者。
• 归因于与奥拉帕尼或度伐鲁单抗具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 患有任何其他重大疾病的患者，这些疾病会使该方案具有不合理的危险性
• 接受 CYP3A4/5 抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的患者不符合资格。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品。 对于恩杂鲁胺或苯巴比妥，奥拉帕尼开始前所需的清除期为 5 周，对于其他药物为 3 周。
• 不得有器官移植、同种异体移植或双脐带移植的既往史。
• 不得有种系 BRCA1 或 BRCA2 突变。
• 非自愿监禁或强制拘留以接受精神或身体治疗的囚犯或受试者（例如 传染病）疾病将被排除在外。
• 患者之前不得接受过抗 PD-1/PD-L1 抗体或 PARP 抑制剂来治疗这种癌症。
• 患者不得患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或提示骨髓增生异常综合征 (MDS)/急性髓性白血病 (AML) 的特征。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为奥拉帕尼是一种小分子药物，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受奥拉帕尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受奥拉帕尼治疗，应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。

• 参与者不得患有可能影响重要器官功能或已经/可能需要全身免疫抑制治疗进行管理的活动性、已知或疑似自身免疫性疾病。 患有炎症性疾病（包括炎症性肠病[例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征[肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎）的参与者，葡萄膜炎等]）也被排除在外，但以下情况除外：

  • 白斑或脱发患者。
  • 甲状腺功能减退症患者（例如 继桥本综合症后）激素替代治疗稳定。
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病。
  • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但必须在咨询研究医师后进行。
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者。
  • 患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代治疗的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑病、牛皮癣或脱发）或在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的病症（如通过以下方法控制的乳糜泻）的参与者饮食）被允许注册。 5 年内无活动性疾病的患者也可在与研究监督员或申办者协商后入组。
• 患者不得患有严重的、不受控制的躯体疾病、非恶性全身性疾病。 例子包括但不限于活动性心脏病，包括症状性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] 3 级或 4 级）、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常或间质性肺病、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征，高分辨率计算机断层扫描（HRCT）扫描显示广泛间质性双侧肺部疾病。
• 不得患有已知的活动性炎症性胃肠道疾病、慢性腹泻（酶替代疗法控制的外分泌功能不全除外）、短肠综合征或其他会限制研究药物吸收的病症。 患者必须能够吞咽并保留口服药物。
• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病 [TB] 检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HbsAg) 结果阳性）或丙型肝炎。
• 此外，根据研究者的判断，患者的静息心电图 (ECG) 不得表明不受控制的、可能可逆的心脏状况（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、通过 Fredericia (QTcF) 延长校正的 QT 间期 > 500 ms、电解质紊乱等），或先天性长QT综合征患者。